腎功能進展的危險因素研究

劉丁陽，卓琳，貢佳慧，王國威，馬藝菲，汪秀英，徐玲，卓朗*

隨著人口老齡化，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的患病率在全球呈現上升趨勢，已成為嚴重公共衛生問題［1-3］。因CKD早亡所致生命損失年上升率排名第三（82%），僅次于艾滋病（96%）和糖尿病（93%），是降低人群生命質量的重要原因［4］。目前全球CKD患病率為8%～16%，我國成年CKD患者已達1.2億［5］。多項研究表明，高血壓、血脂異常、糖尿病是CKD的危險因素［6-9］。這些研究多以CKD Ⅲ期、Ⅳ期為病例組，可能存在臨床治療以及生活行為改變帶來的新舊病例偏倚，結果也難以直接應用到健康人群開展一級預防。本研究擬選符合腎功能進展且估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1健康體檢者為病例組，探索eGFR下降的危險因素，為探索CKD病因，延緩腎功能下降，并應用至健康人群開展一級預防，提高人群生命質量提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2005—2012年在徐州市中心醫院健康體檢中心行體檢者。納入標準為8年中至少進行4次體檢者；排除標準為體檢資料不全者。病例組定義為體檢多次eGFR有下降趨勢符合腎功能進展者（斜率β＜-5）［10］。對照組為性別相同、年齡相差＜3歲的eGFR無下降趨勢者（斜率β＞0）。對照組和病例組 入 選 時 eGFR 均 ＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，排除已進入CKD Ⅲ期及以上者，相差絕對值＜5 ml·min-1·（1.73 m2）-1者。最終病例組37人154人次，1∶3配得對照組111人447人次。

1.2 研究方法 （1）體格檢查：體檢者隔夜禁食10 h，于次日清晨現場抽取空腹靜脈血，留取中段尿液標本，由體檢中心專業人員按照標準規程，測量身高、體質量、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），并計算脈壓（pulse pressure，PP）、體質指數（body mass index，BMI）。PP=SBP-DBP，BMI=體質量/身高2。（2）實驗室檢查：血液標本使用分離膠促凝管采血后離心，離心半徑為30 cm，轉速為3 500 r/min，溫度為20℃，離心10 min取血清，采用日本日立公司7600型全自動生化分析儀進行檢測。測量血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、三酰甘油（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、 血 漿 黏 度（plasma viscosity，PV）等指標。Scr采用肌氨酸氧化酶法，尿素氮采用脲酶法，FPG采用己糖激酶法，TG采用去游離甘油酶法，TC采用膽固醇氧化酶法，HDL-C、LDL-C采用免疫比濁法。

1.3 eGFR計算及腎功能進展定義 eGFR是評價腎功能的重要指標之一，采用適用中國人的改良腎臟病飲 食（modification of diet in renal disease，MDRD） 公式計算 eGFR，eGFR=175×Scr-1.234× 年齡-0.179×〔女性×0.790〕［11］。腎功能進展定義為年化eGFR下降≥ 5 ml·min-1·（1.73 m2）-1或開始腎臟替代療法［10］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0和Stata 12.0統計軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用趨勢χ2檢驗；危險因素采用逐步Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組年齡、性別、腎功能相關指標比較 兩組年齡、性別、入組時eGFR、Scr、尿素氮水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；病例組8年平均eGFR低于對照組，8年平均Scr、尿素氮水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組其他臨床資料比較 兩組PP、FPG、TG、TC、LDL-C、PV水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；病例組SBP、DBP、BMI水平高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 逐步Logistic回歸分析 模型1以是否腎功能進展為因變量，以年齡、性別、DBP作為自變量進行逐步Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結果顯示，DBP為腎功能進展的獨立危險因素（P＜0.01）。模型2在模型1的基礎上校正SBP，結果顯示，DBP為腎功能進展的獨立危險因素（P＜0.05）。模型3進一步校正HDL-C、BMI，結果顯示，DBP為腎功能進展的獨立危險因素（P＜0.05，見表3）。

2.4 不同高血壓分級腎功能進展者所占比例比較 將血壓分為5級做線性趨勢χ2分析，結果表明，隨高血壓水平分級升高，腎功能進展者所占比例升高（χ2趨勢=10.312，P=0.001，見表4）。

3 討論

本研究采用病例對照研究方法，單因素和多因素分析結果均顯示，DBP是腎功能下降的危險因素。單因素分析發現病例組與對照組SBP、DBP、HDL-C、BMI水平存在差異，PP、FPG、TG、TC、LDL-C水平無明顯差異。多因素分析中，僅控制年齡、性別，DBP是腎功能下降的獨立危險因素。進一步控制SBP后，DBP對腎功能下降的影響仍有統計學意義，隨后控制HDL-C、BMI2個因素，DBP對腎功能下降的影響也仍有統計學意義。YOUNG 等［12］和MENTARI等［13］研究表明，在eGFR下降的早期，高SBP與腎功能下降無關。楊枝等［14］研究表明BMI與腎功能下降沒有關聯。多項研究對健康體檢人群進行逐步Logistic回歸分析結果顯示，DBP是發生腎功能損害的危險因素［2，7，15-16］。趙慧等［10］研究發現控制DBP能延緩腎功能進展。JI等［17］對10 030例研究對象進行10年的管理后發現，高DBP會增加eGFR快速下降的風險。本研究與上述研究結果一致。

表1 兩組年齡、性別、腎功能相關指標比較Table 1 Comparison of age、gender and inditators related to renal function between the case group and the control group

表2 兩組其他臨床資料比較（x±s）Table 2 Comparison of other clinical data between the case group and the control group

表3 腎功能進展影響因素的逐步Logistic回歸分析Table 3 Result of multivariate Logistic regression analysis on factors influencing progression of renal function

表4 不同高血壓分級腎功能進展者所占比例比較〔n（%）〕Table 4 Rate of deterioration of renal function by stage of hypertension

國內外均有研究得出了與上述研究不同的結論。吳文芳等［18］在探討2型糖尿病合并代謝綜合征組分與CKD相關性時發現DBP在納入多因素Logistic回歸后對CKD并不表現為危險因素。MOYER等［19］在高血壓篩查和治療方案中提出，DBP升高對腎功能下降進展也沒有顯示獨立效果。多項研究表明SBP、BMI是腎功能下降的相關危險因素［20-22］。筆者認為不同研究結果不同的原因，可能和研究對象有關。上述幾項研究均選擇了特殊人群，糖尿病患者、CKD住院患者、高血壓患者等，在腎功能研究上和本研究的健康體檢者可比性較差，可能存在臨床治療帶來的新舊病例偏倚。而YOUNG等［12］選用早期eGFR下降的但未進入CKD期的人群作為病例研究，與本研究對象性質相近，且得出的結論也與本研究結果相似。因此推測在健康體檢者中，DBP是腎功能進展的獨立危險因素，SBP、HDL-C和BMI可能與腎功能進展無關聯。

對于DBP作用于腎功能進展，推測可能與PV有關。有研究表明DBP的升高通常由于血管阻力的升高，而PV的增高會使大血管PV過高、小血管發生法-林效應逆轉而并發高血壓［23］。本研究中未發現PV與腎功能進展有關，猜測可能是因為健康體檢要求10 h禁食，此時機體內環境趨于穩定，血液高黏滯狀態已被機體自我修復。但暴飲暴食、高糖高脂、酗酒等不良生活習慣會使血液高黏滯等異常生化指標持續時間延長，加重機體的調節負擔，透支機體的調節能力，經過日積月累對器官造成損傷［23］。

本研究發現DBP對于腎功能進展有重要作用，腎功能進展者所占比例隨著血壓等級升高有增大趨勢，但這一趨勢主要體現在4級（140 mm Hg≤SBP≤ 159 mm Hg或 90 mm Hg≤ DBP≤ 99 mm Hg） 到5級（SBP≥160 mm Hg或DBP≥100 mm Hg）的變化，4級之前的變化不明顯。

本研究的優勢在于將腎功能進展的健康體檢者定義為病例組，盡可能地尋找新發病例，分析其潛在相關因素，在一定程度上減少了CKD中期、腎臟病終末期等病例由于臨床治療和生活行為改變所帶來的新舊病例偏倚，研究結果可以應用于開展一級預防。本研究的劣勢在于新發病例稀少，尋找難度大所致的病例組樣本量偏少，盡管通過嚴格的1∶3配對增加納入分析的樣本量也難以克服病例組小樣本的局限性。

綜上所述，DBP與腎功能進展的相關性在調整多種協變量后仍有統計學意義，因此很可能具有獨立的診斷價值和一級預防意義。健康人群應保持良好的生活行為習慣，控制DBP，以延緩腎功能下降。