口服水化預防冠狀動脈介入術后造影劑腎病效果的Meta分析

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造影劑腎病(CIN)的定義為在無其他病因作用下，使用造影劑后48 h～72 h內血清肌酐大于44 μmol/L或相對于基礎水平升高25%，形成的一種不可逆的急性腎損傷[1-2]。CIN的發生是造成臨床腎衰竭的三大病因之一[3]。第20屆長城國際心臟病學會議發布的《對比劑腎病中國專家共識》[4]及歐洲泌尿生殖放射學會(ESUR)對比劑安全委員會的指導方針[5]均提出,水合作用是預防CIN發病率的重要方法。水化可以增加腎血流量，避免造影劑在腎小管內停留時間過長而造成的不良影響，從而有效地預防CIN發生[6]，許多學者已對靜脈水化和口服水化進行對比，有研究表明，靜脈水化與口服水化在預防CIN發生率上差異無統計學意義(P<0.05)，兩種水化方式效價相同[7-9]。Rojkovskiy等[10]研究表明，在介入治療后的早期，口服水化可以代替靜脈水化作為預防措施之一，且在介入前后都應注意口服水化所帶來的益處。ESUR對比劑安全委員會指南中針對靜脈水化給出的建議為造影劑前后6 h，每千克體重使用生理鹽水1.0 mL/h～1.5 mL/h靜脈輸注，但未對口服水化療法進行系統闡述[5]。本研究旨在評價不同口服水化時機和水化量預防CIN的效果，為臨床口服水化管理提供可循依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

經皮冠狀動脈介入術后病人用口服水化預防CIN的隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象

①應用對比劑行經皮冠狀動脈介入治療的成年病人(年齡≥18歲)；②干預組及對照組采用口服水化的方法。

1.1.3 干預措施

①試驗組為口服水化且有水化液種類，水化量和水化時機的管理；②對照組為自由飲水。兩組限定口服飲水的種類為飲用水(包括白開水、礦泉水或蒸餾水)。

1.1.4 結局指標

主要結局指標根據2011年ESUR對比劑指南[5]中對CIN的定義以血清肌酐值為主，次要結局指標為CIN的發生率、胃部不適情況。

1.1.5 排除標準

①術前胃腸道不適；②有嚴重心、肝、腎等疾病的病人；③精神異常不能主動配合水化的病人；④統計方法有誤，提供的信息不完整的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane 圖書館、Pubmed數據庫、EMbase生物醫學數據庫、OVID生物醫學數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、中國知網、萬方數據資源系統、中文科技期刊數據庫，檢索時間均為從建庫至2018年3月，且不斷更新檢索，保證查全率。英文檢索詞為：“contrast-induced nephropathy、contrast medium-induced nephropathy、CIN、oral hydration、oral fluid、percutaneous cronary intervention、PCI”，中文檢索詞為“造影劑腎病、對比劑腎病、口服水化、水化療法、經皮冠狀動脈造影介入術”，同時采用“滾雪球”的方法搜索文獻中相關的參考文獻。

1.3 文獻篩選與質量評價

1.3.1 文獻篩選和資料提取

①初篩：通過檢索數據庫將所有檢索出來的中文結果引入NoteExpress中，英文結果引入EndNote中，經查重后，閱讀文章摘要與題目，剔除明顯不符合本次研究目的的文獻；②全文篩選：將可能符合條件的文獻進行詳細閱讀，尤其注意對比研究對象、干預措施、統計方法學和結局指標的不同，剔除不符合納入標

準的文獻；③對于摘要及題目可能合格的文獻，但無法直接獲取其全文信息的有限文獻，通過文獻求助以及通過與作者聯系等途徑進行獲取，針對這些有疑問的文獻可暫時先納入，若獲取全文后不符合要求則剔除，反之納入；若經各種途徑無法獲得全文則直接剔除。資料提取內容包括：文獻作者、發表年份、研究對象一般情況、樣本量、口服水化相關內容、結局指標、結論。

1.3.2 文獻質量評價

由2名研究人員按照Cochrane系統評價手冊質量評價標準[11]，獨立對納入的隨機對照試驗進行評價。評價內容包括：①隨機方法的運用是否正確；②有無分配隱藏；③參與者及研究者是否采用盲法或者結果評價者盲法；④結局指標完整、選擇性報道。每項均以“低度偏倚風險”“不清楚”和“高度偏倚風險”來評價。完全滿足上述標準，發生各種偏倚可能最小，為A級；部分滿足上述質量標準，發生偏倚可能性中度，為B級；完全不滿足上述質量標準，發生偏倚可能性高者為C級。獨立評價文獻質量后，將2人的篩選及評價結果進行比對，意見不一致處由2人討論達成共識或請第3方仲裁后決定是否納入。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件對主要結局指標進行統計學分析[12]，通過χ2檢驗推斷各試驗間的異質性。當P>0.1，I2<50%，認為各研究間具有同質性；可選擇隨機效應模型；如果P≤0.1，I2≥50%，經判斷無臨床異質性，采用隨機效應模型。若臨床異質性較明顯，則重新對納入文獻以及納入標準進行界定；若無法判斷異質性的來源，則采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

最終篩選出符合條件的RCT文獻8篇[13-20]，文獻篩選流程及結果見圖1。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質量評價(見表2)

2.3 Meta分析

2.3.1 血清肌酐

有6篇文獻[13-16,18,20]比較了試驗組和對照組術后72h血清肌酐值。Meta分析結果顯示，I2=85%,P=0.14。見圖2。

2.3.2 胃部不適

有4篇文獻[14-15,17,19]對病人飲水后胃部不適情況進行比較。Meta分析結果顯示,I2=0%，P>0.1。因所納入文獻的階段化口服方式間具有一定的差異，結果表明試驗組的胃部不適癥狀較對照組的程度輕[RR=0.34,95%CI(0.17,0.67)，P=0.002]。見圖3。

2.3.3 CIN發病率

有4篇文獻[16-19]對口服水化預防CIN發病率進行比較。Meta分析結果顯示，試驗組的CIN發病率較對照組低[RR=0.33,95%CI(0.11,0.97)，P=0.004]。見圖4。

圖1 文獻篩選流程圖

納入研究 樣本特征 樣本量(例) 試驗組對照組 干預措施 試驗組對照組結局指標結論李貴超2016[13]排除標準:①前胃腸道不適,肌酐>180 μmol/L;②左室射血分數(LVEF)<50%;③B型鈉尿肽>100 pg/L;④低血鉀等病人193193①術前2 h飲水1 000 mL;②術后3 h內1 200 mL～1 500 mL;③手術當日及術后24 h飲水至少3 500 mL手術當日及術后24 h飲水至少3 500 mL血清肌酐、β2微球蛋白強化水化治療對PCI術后造影劑相關性腎損傷具有改善作用馮亞新2011[14]排除標準:①術前有原發和繼發腎臟疾病或腎功能異常;②心功能分級Ⅱ級以上;③左室射血分數 <50%;④肝功能異常;⑤低血鉀4040①術前3 h內500 h;②術后24 h自由飲水,以每次不出現腹脹為宜術后24 h飲水量≥2 000 L血清肌酐、血尿素氮、胃部不適、介入后尿量對CIN的發生均有防御作用,試驗組胃部不適減輕賈若雅2015[15]排除標準:①低鉀血癥病人;②心功能Ⅳ級、糖尿病腎病或難以控制的高血壓;③術前使用腎毒性藥物及影響腎臟血流動力學藥物的病人;④72 h內使用過對比劑的病人;⑤合并肝、腎等重大疾病病人2323①術前自由飲水500 mL;②術后3 h內飲水300 mL/h術后3 h飲水300 mL/h血清肌酐、膀抑素C、尿素氮、胃部不適試驗組和對照的預防效果相當,試驗組病人胃部不適減輕Kong2012[16]排除標準:①急性心肌梗死;②左心室功能障礙和左心室射血分數<45%;③血液電解質紊亂或肝臟功能受損4040①術前2h飲水500 mL/h;②術后24 h飲水2 000 mL術后24 h內飲水2 000 mL血清肌酐、尿素氮、CIN發病率充分的水化可降低CIN發病率

(續表)

納入研究 樣本特征 樣本量(例) 試驗組對照組 干預措施 試驗組對照組結局指標結論陶娟2017[17]排除標準:①手術前有腎功能異常或腎臟疾病者;②低血鉀等;③肝功能異常者8472①術前3 h～5 h口服補液300 mL/h～500 mL/h;②術前1 h停止補液;③術后24 h自由飲水術后24 h飲水量至少2 000 mL胃部不適、CIN發病率、肌酐清除率、補液總量臨床預防CIN的發生術前術后補液是有必要的任玉嬌2017[18]排除標準:①嚴重心腎功能不全者;②服用過影響腎功能藥物者 102102①術后1 h、2 h、3 h內飲水 600 mL;②第4 h飲水200 mL;③術后4 h內飲水量2 000mL常規飲水方法,術后4 h飲水2 000 mL術后24 h飲水量≥2 000 mL血清肌酐、CIN發病率、飲水合格率、病人滿意度“計量型”飲水機對病人的水化治療效果滿意楊獻軍2016[19]排除標準:①急診PCI病人;②造影劑用量>400 mL的病人;③心功能不全,左室射血分數≤40%;④嚴重腎功能不全病人;⑤有其他心腦腎嚴重并發癥的病人3535①礦泉水為水化液;②術前2 h開始飲水量為每半小時200 mL;②術后3 h內飲水每半小時200 mL;③術后24 h飲水總量為至少1 800 mL(造影劑用量為100 mL～300 mL)自由飲水介入后尿量、CIN發生率、胃腸道不適規范口服方案符合造影劑腎病的排泄規律,減少CIN和胃部不適癥狀陳健紅2010[20]排除標準:①術前血肌酐>180 μmol/L;②低血鉀;③左室射血 分數<50%;④B型鈉尿肽(尿素氮)>100 pg/L;⑤術前有胃腸道不適癥4141①術前2 h量900 mL～1 000 mL;②術后連續 3 h,400 mL/h～500 mL/h;③手術當天飲水量至少2 000 mL;④術后第1天、第2天飲水不少于1 500 mL/d①術當天總飲水量至少2 000 mL;②術后第1天、第2 天飲水不少于1 500 mL/d血清肌酐、尿量、β2微球蛋白強化水化護理能有效降低心臟介入治療造影劑引起的腎功能損害

表2 納入文獻的方法學質量評價

圖2 術后72 h血清肌酐的Meta分析

圖3 病人胃部不適比較的Meta分析

圖4 CIN發病率比較的Meta分析

3 討論

3.1 口服水化對CIN預防效果的分析

研究表明，CIN是醫院獲得性急性腎衰竭的主要原因。有腎臟疾病史的病人是CIN的高發人群，不同造影劑的注射方式、造影劑量等因素都是其誘發因素之一[22-23]。對于腎功能受損的病人若未及時采取預防措施，導致造影劑在腎小管內延遲排出，損傷腎小管上皮細胞，腎小管重吸收發生損害繼而損傷腎功能。水合是預防冠狀動脈造影病人CIN發病率的一種有效且低成本的工具。在指南的基礎之上，更新水合方法，分時段合理化飲水更加符合醫院人文關懷護理理念，增加病人的飲水耐受度和依從性。同時據目前的指南，此方法適用于所有高危病人，但目前的研究結果表明，在低風險人群中也可發揮水化作用[24]，因此水合的方法是保護冠狀動脈造影后腎功能的標準方法[25]。Juradoromán等[26]研究表明，水合的最佳時機也是值得關注的重點。通過整合本研究Meta分析的結果，李貴超[13]和陶娟等[17]研究在3項結局指標上差異都有統計學意義。所納入文獻中，有7篇文章(87.5%)推薦術前術后聯合充分水化的方法，有4篇文章(50%)推薦術前2 h即開始飲水，其余3篇(37.5%)文章推薦術前3 h或分時間段進行飲水。整合所有方法，本研究對于腎功能、心功能正常及輕度異常病人術前2 h～3 h飲水1 000 mL～1 500 mL聯合術后24 h飲水至少2 000 mL，每次飲水量以不引起胃部不適為宜，此方法作為臨床參考的推薦建議。Zhang等[27]的薈萃分析中也表明，針對正常及輕度腎功能不全病人口服水化可以作為一種與單一使用靜脈水化效價相同的便捷方法。口服水化在減少病人靜脈穿刺的費用、疼痛及成本上優于靜脈水化[25]。

3.2 異質性分析

臨床診斷CIN的一個主要生化指標是血清肌酐值，本研究在臨床異質性方面分析血清肌酐值的結果異質性較大。該變異的產生可能與所納入文獻的不同口服水化時段以及使用不同造影劑的量有關；方法學和統計學異質性較低，在試驗設計和質量控制方面變異較低同時對結局指標的測量和結局定義上差異較小。

3.3 納入文獻方法學質量分析

指南中針對盲法的實施也有提出具體的指導意見，不推薦盲目對病人行雙盲試驗，可能考慮到病人的基礎疾病不同，以免違背了倫理學的原則[5]。納入的8篇研究中，針對隨機分配的具體方法都有表明，但是分配隱藏、盲法以及失訪的情況都未在文章中進行明確闡述，個別文獻中有提及告知病人實驗內容，簽署知情同意書。在偏倚分析方面檢索的文獻的種類以公開發表的刊物為主，且檢索的語種僅限于中英文，以及采用滾雪球的方法，閱讀文獻后所附的參考文獻獲取有用信息，從而可能導致文獻檢索不全，引用偏倚的產生。

3.4 研究的局限性

本研究結果提示，針對心、肝、腎功能正常或輕度異常的病人來說推薦飲水方法具有參考價值，若肝腎等重大臟器發生器質性病變后，該推薦意義應具體問題具體分析。本研究造影劑用量多為300 mL以下，對于個別病人造影劑用量大于300 mL時，該方法的推薦意義有待討論。