苓桂半夏湯配合奧美拉唑、鋁碳酸鎂治療Barrett食管的效果及對Cox-2和Ki-67表達的影響

劉 剛，康玉杰

(1. 河北省滄州中西醫結合醫院，河北 滄州 061001；2. 河北省滄縣興濟中心衛生院，河北 滄縣 061021)

Barrett食管是指單層柱狀上皮替代食管正常復層鱗狀上皮的一種病理現象，有發展成異型增生的危險，甚至形成食管腺癌[1]。目前，現代醫學治療Barrett食管多以促動力藥物、質子泵抑制劑和黏膜保護劑為主，但部分患者難以逆轉病情，且使用過程中存在不良反應大、依從性低、效費比高等問題，治療效果不佳[2]。研究發現，中醫藥與現代醫學結合治療本病能揚長避短、相輔相成，從整體上調節臟腑功能，改善致癌內環境，提高人體抗癌能力，療效肯定[3]。本研究觀察了苓桂半夏湯配合奧美拉唑、鋁碳酸鎂治療Barrett食管的效果及對環氧化酶-2(Cox-2)和Ki-67表達的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2016年8月滄州中西醫結合醫院診治的84例Barrett食管患者為研究對象，均符合《Barrett食管診治共識》[4]中相關診斷標準：臨床表現出不同程度的反酸、燒心、吞咽困難和胸骨后痛等胃食管反流病癥狀；胃鏡檢查顯示有橘紅色柱狀上皮出現在胃食管連接處近端，鱗-柱狀上皮交界處上移；組織病理學檢查表明腸上皮化生、柱狀上皮、伴或不伴異型增生，同時可見杯狀細胞。中醫辨證分型依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中診斷標準，癥狀：泛酸、噯氣、燒心、脘脅脹滿或脹痛、咽下疼痛、口干口苦；舌脈：舌質紅，舌苔黃，脈弦。所有患者均經內鏡、組織病理學等檢查確診；年齡18～70歲；肝腎功能正常；均自愿簽署知情同意書。排除合并嚴重心腦血管、造血系統、肝腎等原發性疾病者；組織病理學檢測表明伴有細胞癌變或重度異型增生者；過敏體質或對本研究藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴重全身性疾病、凝血功能異常或癌癥者；近3個月內已接受過內鏡下黏膜切除術、內鏡下氬離子凝固術、冷凍消融、激光、高頻電等方法治療顯效者。隨機將84例Barrett食管患者分為2組：對照組42例，男25例，女17例；年齡36～70(57.49±8.13)歲；病程0.5～11(4.68±0.75)年；按胃鏡形態分型：舌型19例，島型16例，全周型7例；腸上皮化生長度：短段(<3 cm)32例，長段(≥3 cm)10例；組織病理異型增生情況：無異型增生18例，低度異型增生24例。研究組42例，男23例，女19例；年齡37～70(58.12±8.40)歲；病程0.5～12(4.76±0.81)年；按胃鏡形態分型：舌型18例，島型14例，全周型10例；腸上皮化生長度：短段(<3 cm)30例，長段(≥3 cm)12例；組織病理異型增生情況：無異型增生16例，低度異型增生26例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予常規治療，包括改變飲食習慣和生活方式，具體為：注意飲食，要少食多餐，禁食辛辣刺激、生冷和粗硬食物，忌煙酒、咖啡和濃茶等，且進食后不宜馬上臥位，避免睡前2 h內進食，將床頭抬高15～20 cm，減少緊束腰帶，保持心情舒暢和生活規律。對照組在常規治療基礎上給予奧美拉唑腸溶片(上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字H19980124，規格：20 mg/片)每次20 mg口服，每天2次；鋁碳酸鎂片(重慶華森制藥有限公司，國藥準字H50021189，規格：0.5 g/片)每次1 g口服，每天3次。研究組在對照組治療基礎上給予苓桂半夏湯治療，組方：瓜蔞24 g、柴胡12 g、郁金12 g、丹參12 g、赤芍12 g、茯苓12 g、澤瀉9 g、鱉甲9 g、浙貝9 g、半夏9 g、桂枝9 g、甘草9 g、生姜6 g，每天1劑，水煎分早晚2次溫服。2組均以6周為1個療程，持續治療3個療程。

1.3觀察指標 ①中醫癥狀積分：記錄2組治療前后中醫癥狀積分，包括泛酸、噯氣、燒心、脘脅脹滿或脹痛、咽下疼痛和口干口苦癥狀，按嚴重程度分為無、輕、中和重，分別記0，1，2和3分。②臨床綜合療效：依據《實用消化病學》[6]中相關標準評估2組治療后臨床綜合療效。痊愈：臨床癥狀與體征消失，胃鏡檢查結果恢復正常；顯效：主要癥狀與體征基本消失，中醫癥狀積分減少≥2/3，胃鏡檢查結果顯示柱狀上皮面積縮小或消失；有效：主要癥狀與體征明顯減輕，中醫癥狀積分減少≥1/3，胃鏡檢查結果顯示柱狀上皮面積縮小，但沒有消失；無效：主要癥狀與體征無減輕，甚至惡化，胃鏡檢查結果顯示柱狀上皮面積無明顯變化，甚至增大。治療總有效率=痊愈+顯效+有效比例之和。③Cox-2和Ki-67表達情況：2組治療前后均取2～3塊病變黏膜做組織病理檢查，一份進行普通病理檢查，一份給予快速低溫保存，應用免疫組化法檢測Cox-2和Ki-67表達水平，使用醫學圖像分析系統分析免疫組化結果，每個病變黏膜標本選取鏡下5個高倍視野，記錄每個高倍視野內染色細胞的平均光密度，并計算每個病變黏膜標本的光密度均值。

2 結 果

2.12組中醫癥狀積分比較 治療前，2組中醫癥狀積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組中醫癥狀積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫癥狀積分比較分)

2.22組臨床綜合療效比較 治療后，研究組臨床綜合治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后臨床綜合療效比較 例(%)

2.32組Cox-2和Ki-67表達情況比較 治療前，2組病變黏膜中Cox-2和Ki-67表達水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后，2組病變黏膜中Cox-2和Ki-67表達水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

3 討 論

Barrett食管的出現多與食管酸清除能力低下、抗反流屏障障礙、黏膜防御功能降低以及胃排空時間延遲等誘因相關，目前多認為其發病過程是胃和十二指腸的內容物反流進入食管，損傷食管黏膜，導致黏膜中的多潛能干細胞被激活，并異常分化成柱狀上皮，在黏膜受損處定植，造成正常鱗狀上皮被耐酸性柱狀上皮替代[7]。Cox-2是前列腺素產物合成過程中的限速酶，其在正常組織中含量較少，但在細胞惡性轉化、炎癥或組織損傷時會表達增強，Cox-2表達過高能促進Barrett食管和食管腺癌的發生與發展[8]。Ki-67是可以評估細胞增殖狀態的重要標志物，其增殖指數關系著多種腫瘤的分化程度、浸潤、轉移和預后，在Barrett食管伴有異型增生時，上皮細胞具有增殖活性，從而Ki-67表達增強[9]。故本研究通過監測病變黏膜中Cox-2和Ki-67表達情況，以準確判斷Barrett食管患者疾病病情和治療效果。

表3 2組治療前后病變黏膜中Cox-2和Ki-67表達情況比較

奧美拉唑是一種抑酸藥物，能阻礙胃壁細胞內的氫離子到達胃部，致使胃酸量顯著降低，進而減輕胃酸對胃黏膜的刺激作用，發揮保護胃黏膜作用[10]。鋁碳酸鎂也是抑酸藥物，不僅能使胃部99%以上胃酸被中和，同時使胃液維持pH值為3～5，還能結合胃蛋白酶和膽汁酸，使胃蛋白酶失活、溶解卵磷脂，有利于避免損傷胃黏膜[11]。

根據Barrett食管臨床癥狀可將其歸屬于祖國醫學“吐酸”“吞酸”等范疇，在《丹溪心法·吞酸》中曾載：“吞酸者，濕熱郁積于肝之久，不能自涌而出，伏于肺胃之間?！敝赋鐾趟釋贇庥糁?，并與火熱密切相關[12]?，F代中醫認為，本病病位在食管和胃，涉及肝膽，多由于稟賦不足、飲酒嗜辛、情志失調等因素致使肝膽失于疏泄，肝氣郁結，橫逆犯胃，出現氣滯、痰凝和血瘀等互結，食道受阻，致使食道失于通降而發病[13]。本病病機關鍵是肝氣犯胃、胃氣上逆，故在臨床治療中應以疏肝解郁、和胃降逆為主，輔以清泄熱濁、活血止痛之品。本研究苓桂半夏湯方中瓜蔞寬胸散結、清熱滌痰、潤燥滑腸；柴胡疏肝解郁、和解表里，升舉陽氣；郁金行氣解郁、活血止痛、清心涼血；丹參活血祛瘀、涼血消癰；赤芍清熱涼血、散瘀止痛；茯苓健脾寧心、利水滲濕；澤瀉泄熱、化濁降脂、利水滲濕；鱉甲滋陰潛陽、退熱除蒸；浙貝清熱化痰、開郁散結；半夏燥濕化痰、降逆止嘔；桂枝發汗解表、散寒止痛；甘草祛痰止咳、清熱解毒、調和諸藥；生姜溫中止嘔、解表散寒；諸藥合用，共奏疏肝解郁、和胃降逆、清熱化濁、活血止痛之功效[14]。現代藥理研究表明，柴胡中主要成分是柴胡皂苷，能發揮抗腫瘤和抗炎作用，不僅能明顯抑制炎癥介質釋放、毛細血管通透性升高、炎性滲出等多種炎癥過程，還能干擾腫瘤細胞s期DNA合成，抗腫瘤細胞分子黏附，從而抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[15]；茯苓所含茯苓多糖、茯苓素等活性成分，能通過活化機體巨噬細胞、TB淋巴細胞和NK細胞，增強機體免疫功能，調節細胞因子分泌等過程起到抗腫瘤作用[16]；甘草中含有甘草酸胺和甘草次酸鈉等化學成分，能顯著抑制皮下肉芽囊腫性炎癥的增生期和滲出期，具有較好抗炎活性[17]。

本研究結果顯示，治療后研究組中醫癥狀積分顯著低于對照組，臨床綜合治療總有效率顯著高于對照組，病變黏膜Cox-2和Ki-67表達強度均顯著低于對照組。提示苓桂半夏湯配合奧美拉唑、鋁碳酸鎂治療Barrett食管能明顯減輕癥狀體征，提高臨床綜合治療總有效率，降低Cox-2和Ki-67表達。