培元通腦膠囊聯(lián)合胞磷膽堿片治療老年血管性癡呆伴高同型半胱氨酸血癥療效觀察

郭學(xué)君,胡長(zhǎng)磊,吳 超,劉建輝,高 波,康文英

(1. 河北省涿州市中醫(yī)醫(yī)院,河北 涿州 072750；2. 河北省靈壽縣中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 靈壽 050500)

血管性癡呆是腦血管意外以及腦血管慢性病變導(dǎo)致腦功能損害的后遺癥，發(fā)病多在60歲以上，且多存在動(dòng)脈硬化、高血壓等疾病[1]。患者發(fā)病后腦細(xì)胞會(huì)受到不同程度的損害，逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，包括綜合理解力、定向力、判斷力、計(jì)算力等，隨著腦血管病變的加重，認(rèn)知功能障礙也會(huì)呈階梯樣加重趨勢(shì)[2]，實(shí)際上構(gòu)成了血管性癡呆的病理發(fā)展過(guò)程。目前考慮血管性癡呆的病理機(jī)制與膽堿能遞質(zhì)通路受損有關(guān)，因?yàn)槟憠A能神經(jīng)系統(tǒng)是調(diào)節(jié)腦血流的因素，其功能下降會(huì)影響腦血流的灌注，加重腦功能損害，使患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加劇[3]。此外，由于老年血管病變患者常伴有血漿同型半胱氨酸水平升高，所以血漿同型半胱氨酸水平升高成為老年血管性癡呆癥病情加重的標(biāo)志[4-5]。培元通腦膠囊為填髓益精的中藥制劑，多被用于治療腦神經(jīng)功能損傷，可能能夠保護(hù)腦膽堿能遞質(zhì)通路，從而改善老年血管性癡呆患者的認(rèn)知功能障礙[6]。本研究觀察了培元通腦膠囊聯(lián)合胞磷膽堿片治療老年血管性癡呆癥患者的療效及對(duì)血漿同型半胱氨酸水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年1月—2016年9月在涿州市中醫(yī)醫(yī)院治療的90例血管性老年癡呆癥伴高同型半胱氨酸血癥患者進(jìn)行研究，并經(jīng)腦MRI檢查明確無(wú)腦梗死病灶，血漿同型半胱氨酸均超過(guò)正常水平(高效液相色譜法正常值參考范圍5～15μmol/L)。排除年齡<46歲或>82歲者，非腦血管因素引起的癡呆者。本研究取得患者家屬同意并簽字，上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。將入選患者隨機(jī)分為2組：研究組45例，男25例，女20例；年齡61～80(69.15±9.62)歲；文化程度：小學(xué)35例，初中10例。對(duì)照組45例，男24例，女21例；年齡60～79(69.69±9.73)歲；小學(xué)33例，初中12例。2組研究對(duì)象的性別比例、年齡、文化程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予胞磷膽堿片(四川梓橦宮藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060389)口服，每次0.2 g，每天3次，連續(xù)服用3個(gè)月。研究組在服用胞磷膽堿片基礎(chǔ)上加服培元通腦膠囊(河南羚銳制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000022，0.6 g/粒)，每次3粒，每天3次，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 痊愈：臨床癥狀基本消失，神志清楚，定向力正常，生活能夠自理；顯效：臨床癥狀明顯緩解，神志有所恢復(fù)，反應(yīng)輕微遲鈍，生活基本能夠自理；有效：臨床癥狀有一定緩解，反應(yīng)能力較前好轉(zhuǎn)，生活可部分自理；無(wú)效：臨床癥狀未緩解，反應(yīng)遲鈍，生活無(wú)法自理。

1.3.2血漿同型半胱氨酸水平 研究對(duì)象均保持空腹，于治療前和治療3個(gè)月后抽取2組患者空腹靜脈血，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀、以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿同型半胱氨酸水平。

1.3.3認(rèn)知功能 分別于治療前和治療3個(gè)月后，采用長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)、蒙特利爾認(rèn)知功能量表(MOCA)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)對(duì)2組患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。其中HDS量表評(píng)估患者的精神狀態(tài)，總分32.5分，得分越高精神狀態(tài)越正常，0～10分為癡呆。MOCA量表包括計(jì)算能力、注意力集中與否、執(zhí)行力、記憶力、視結(jié)構(gòu)表現(xiàn)、抽象思維能力、語(yǔ)言表達(dá)能力、定向力8個(gè)方面，總分為30分，得分越高表示認(rèn)知功能越好。MMSE量表從患者的視結(jié)構(gòu)、語(yǔ)言、即刻記憶、延遲記憶、注意力和計(jì)算、時(shí)間定向力、空間定向力7個(gè)方面評(píng)估，總共30個(gè)問(wèn)題，總分為30分，分值越高提示精神狀態(tài)越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料用例(%)表示，以2檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 研究組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血漿同型半胱氨酸水平比較 2組治療后血漿同型半胱氨酸水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療后研究組水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血漿同型半胱氨酸水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后認(rèn)知功能評(píng)定量表評(píng)分比較 2組治療后HDS、MOCA、MMSE評(píng)分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且研究組明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后認(rèn)知功能評(píng)定量表評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療期間的主要不良反應(yīng)有惡心、腹脹、口干，對(duì)照組共有4例發(fā)生了類似反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%；研究組共有5例發(fā)生了類似不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

老年血管性癡呆是基于老年人群腦血管病變引起的腦神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，隨著我國(guó)老齡人口的增加，老年血管性癡呆癥的發(fā)病率逐年升高。該病的發(fā)病機(jī)制不明，但經(jīng)過(guò)多年的臨床研究證實(shí)，老年血管性癡呆癥患者的血漿同型半胱氨酸水平都異常升高[7]，血漿同型半胱氨酸有可能參與了血管性老年癡呆癥的生化反應(yīng)過(guò)程[8]，異常升高的血漿同型半胱氨酸有可能是腦神經(jīng)退變過(guò)程中發(fā)生某種生化反應(yīng)的產(chǎn)物，因此，針對(duì)血管性老年癡呆癥的診治，可以把血漿同型半胱氨酸水平作為診斷的依據(jù)及評(píng)估藥物治療效果的參考。當(dāng)然，血管性老年癡呆癥最直接的臨床表現(xiàn)就是認(rèn)知功能障礙，當(dāng)把認(rèn)知功能障礙的相關(guān)指標(biāo)如長(zhǎng)谷川癡呆評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)分與老年癡呆癥患者的血漿同型半胱氨酸指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析時(shí)，對(duì)臨床診治水平的提高更有意義[9]。

研究認(rèn)為，甲硫氨酸在代謝中產(chǎn)生同型半胱氨酸產(chǎn)物，而作為人體重要的必需氨基酸，甲硫氨酸仍需要進(jìn)一步降解，其中S-腺苷同型半胱氨酸就會(huì)繼續(xù)水解，并經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)硫化、再甲基化，最后通過(guò)胞吐作用被細(xì)胞清除[10]。在這個(gè)代謝過(guò)程中，轉(zhuǎn)硫化需要維生素B6為輔酶，再甲基化的關(guān)鍵酶甲硫氨酸合酶，會(huì)將甲基-四氫葉酸和甲基-維生素B12游離的甲基轉(zhuǎn)給同型半胱氨酸再甲基化，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，都會(huì)導(dǎo)致同型半胱氨酸堆積。由于老年人普遍存在腎功能降低，所以會(huì)出現(xiàn)S-腺苷同型半胱氨酸代謝障礙。而過(guò)量的同型半胱氨酸會(huì)誘導(dǎo)無(wú)癥狀微梗死和血管內(nèi)皮損傷，并誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，通過(guò)線粒體和非線粒體誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[11]。對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的代謝途徑研究發(fā)現(xiàn)，血漿同型半胱氨酸升高反饋抑制了S-腺苷同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移作用，使神經(jīng)元內(nèi)的多種化合物包括核蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白、磷脂膜、神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)遞質(zhì)等發(fā)生甲基化，使神經(jīng)元變性和凋亡[12]，這是發(fā)生血管性癡呆的生化反應(yīng)過(guò)程。可見(jiàn)患者同型半胱氨酸水平升高會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞變性，影響腦神經(jīng)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)，促發(fā)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[13]。

由腦卒中等腦血管低灌注病變引發(fā)的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙是老年血管性癡呆常見(jiàn)的后果[14]，不僅給家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，甚至經(jīng)常威脅到患者的生命安全。因此，不斷尋找治療老年血管性癡呆的有效方法，對(duì)提高患者生活質(zhì)量意義重大。現(xiàn)階段治療老年血管性癡呆沒(méi)有特效的方法和藥物，其中胞磷膽堿片是治療老年血管性癡呆的常用西藥，可以激活腦細(xì)胞的代謝，通過(guò)合成卵磷脂減輕腦血管硬化，改善腦血液循環(huán)，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，但治療效果有待提高。

中醫(yī)認(rèn)為老年人臟腑功能退化，氣血不足，導(dǎo)致腎精虧虛。一方面，氣滯血瘀則腦髓失養(yǎng)，精氣缺少不能生髓，髓海不固不能上行于腦，腦髓失去滋養(yǎng)，五竅空虛，邪阻清竅，發(fā)生“癡癥”“呆癡”等；另一方面，腎水不足，水不涵木，必然發(fā)生肝陽(yáng)上亢，老年人肝陰本身就虧損，所以肝陽(yáng)上亢引發(fā)亢極生風(fēng)，肝風(fēng)擾動(dòng)了心之清竅，進(jìn)而氣血上奔閉阻腦絡(luò)，使腦髓失去營(yíng)養(yǎng)，腦神無(wú)以支持，瘀血、痰濁蒙蔽腦竅，成為老年血管性癡呆的發(fā)病基礎(chǔ)[15]。故臨床多從心脾不足、肝陽(yáng)上亢、腎精虧虛等方面對(duì)老年血管性癡呆進(jìn)行論治，可以使用活血行氣之藥，兼顧“補(bǔ)血、養(yǎng)血、和血”，祛瘀而不傷氣血，養(yǎng)血而不致壅滯，真正改善腦微循環(huán)，提高患者認(rèn)知功能[16]。培元通腦膠囊中熟地黃為君藥，以補(bǔ)血益精填髓；何首烏為臣藥，以健腦益智降脂，預(yù)防和減輕動(dòng)脈粥樣硬化；佐以茯苓固精安神，肉桂補(bǔ)元陽(yáng)、暖脾胃，地龍平肝通絡(luò)，水蛭破血逐瘀，鹿茸壯腎陽(yáng)、益精血，山楂健脾和胃；全方補(bǔ)腎填精、活血化瘀、養(yǎng)血行氣，有補(bǔ)益腎精、通利腦竅作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率和各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，而同型半胱氨酸水平明顯低于對(duì)照組，且不增加不良反應(yīng)，說(shuō)明培元通腦膠囊聯(lián)合胞磷膽堿片治療老年血管性癡呆癥伴高同型半胱氨酸血癥效果更好，可明顯降低同型半胱氨酸水平，改善患者認(rèn)知功能，且安全性高。