中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力療效及對血清Titin-Ab、IFN-γ及AchR-Ab水平影響

張晨紅,張 帆

(陜西省核工業(yè)215醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)

重癥肌無力(MG)是由乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞免疫依賴以及補(bǔ)體參與的神經(jīng)與肌肉接頭位置神經(jīng)系統(tǒng)信號傳輸問題的自身免疫系統(tǒng)疾病。有臨床研究證實(shí)，重癥肌無力患者的外周血中AchR-Ab明顯表達(dá)，同時還存在抑制骨骼肌成分的抗體[1]，而其中連接素抗體(Titin-Ab)在重癥肌無力疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[2]。而細(xì)胞因子干擾素-γ(IFN-γ)是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制的重要因子，與重癥肌無力疾病的病情有密切的關(guān)系[3]。筆者對中西醫(yī)聯(lián)合治療方案對重癥肌無力患者抗體水平以及細(xì)胞因子的影響進(jìn)行了研究，探討中西醫(yī)結(jié)合療法治療重癥肌無力的價值及相關(guān)作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年8月—2016年11月在我院診治的重癥肌無力患者80例，均符合《內(nèi)科學(xué)》[4]中重癥肌無力相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在明顯的病態(tài)肌疲勞癥狀，肌疲勞實(shí)驗(yàn)和新斯的明實(shí)驗(yàn)均陽性，肌電圖檢查表現(xiàn)為明顯的衰減型異常，血清AChR-Ab陽性。排除合并格林巴利綜合征、多發(fā)性肌炎、脊髓疾病、周期性麻痹、癌性神經(jīng)肌病者，進(jìn)行其他免疫抑制藥物治療者，妊娠期者，心、肺、肝、腎等重要臟器存在功能性障礙者。本研究上報我院醫(yī)學(xué)倫理委員會獲得批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。隨機(jī)將患者分為2組：治療組40例，男17例，女23例；年齡19～72(42.98±15.34)歲；改良Osserman分型：Ⅰ型18例，Ⅱ型17例，Ⅲ型2例，Ⅳ型3例。對照組40例，男18例，女22例；年齡21～73(42.57±14.86)歲；改良Osserman分型Ⅰ型19例，Ⅱ型17例，Ⅲ型2例，Ⅳ型2例。2組患者年齡、性別、疾病分型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有較好的平衡性。

1.2治療方法 對照組給予西藥治療：醋酸潑尼松片(地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H51020776，規(guī)格：5 mg/片)口服，60～80 mg/d，在治療20 d臨床癥狀改善后可以開始降低劑量進(jìn)行維持，維持劑量為隔日5～15 mg；嗅吡斯的明片(上海信宜藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022744，規(guī)格：60 mg/片)口服，60 mg/次，4次/d，治療20 d后如果臨床癥狀改善可以開始降低劑量，每次5 mg，每2周1次。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用黃芪復(fù)方中藥湯劑治療，組方：太子參25 g、黃芪50 g、升麻10 g、白術(shù)15 g、當(dāng)歸10 g、防風(fēng)10 g、山茱萸肉15 g、枸杞子15 g，1劑/d，以水煎至200 mL，分早晚2次溫服。2組患者均在持續(xù)治療90 d后進(jìn)行臨床指標(biāo)統(tǒng)計以及療效評價。

1.3觀察指標(biāo) ①治療前后以臨床絕對積分法對患者肌無力癥狀進(jìn)行評分[5]，包括上眼瞼無力、上眼瞼疲勞、眼球水平活動受限、上肢疲勞、下肢疲勞、面肌無力、咀嚼與吞咽、呼吸肌功能8項(xiàng)，共60分，分值越高患者癥狀越嚴(yán)重。②采用尼莫地平法計算癥狀積分改善率，即治療前后積分差與治療前積分的百分?jǐn)?shù)，根據(jù)癥狀積分改善率進(jìn)行療效評價。痊愈：癥狀積分改善95%以上；基本痊愈：癥狀積分改善80%～95%；顯效：癥狀積分改善50%～79%；好轉(zhuǎn)：癥狀積分改善25%～49%；無效：癥狀積分改善不足25%。③治療前后抽取2組患者的清晨外周空腹靜脈血，采用ELISA法檢測IFN-γ、AchR-Ab、Titin-Ab水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；計量資料采用s

表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后癥狀積分比較 治療后2組臨床癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組臨床癥狀積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后的臨床癥狀積分比較分)

2.22組臨床療效比較 治療組患者的臨床顯愈率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后臨床療效比較 例(%)

2.32組治療前后抗體與細(xì)胞因子水平比較 治療后2組血清IFN-γ、Titin-Ab水平均顯著降低(P均<0.05)，且治療組顯著低于對照組(P均<0.05);治療后治療組血清AchR-Ab水平均明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組AchR-Ab變化不明顯(P>0.05)。見表3。

3 討 論

表3 2組治療前后抗體與細(xì)胞因子水平比較

重癥肌無力是較為常見的自身免疫系統(tǒng)疾病，在我國患有重癥肌無力的患者在60萬人以上，20～40歲較為多發(fā)，對于患者的生活、工作以及生存狀況都有較為嚴(yán)重的影響[6]。該病屬于難治性疾病，如果不能有效治療，可能導(dǎo)致呼吸肌衰竭而最終死亡。當(dāng)前西醫(yī)多采用膽堿酯酶抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白以及外科干預(yù)措施如胸腺切除等方法治療，然而均有不同程度的毒副作用且易復(fù)發(fā)[7]。重癥肌無力在中醫(yī)中沒有對應(yīng)的疾病名稱，可以歸結(jié)于“痿證”的范疇。中醫(yī)痿證的致病機(jī)制包括先天不足、后天失養(yǎng)，或者由于外邪入體，或者由于情志刺激，或者由于疾病失治，或者由于病后失養(yǎng)，從而導(dǎo)致肌肉以及筋脈失養(yǎng)出現(xiàn)的疾病[8]，而基礎(chǔ)病機(jī)為脾腎虧虛，故升舉陽氣、補(bǔ)益脾腎是中醫(yī)治療重癥肌無力的主要治則。

黃芪復(fù)方制劑的組方中君藥為黃芪，具有升陽補(bǔ)氣、益衛(wèi)固表、利水消腫的功效；臣藥包括白術(shù)、山茱萸與枸杞子，白術(shù)能夠健脾補(bǔ)氣、利水燥濕、止汗固表，枸杞子能夠補(bǔ)肝益腎、明目益精，山茱萸可以固脫收澀、補(bǔ)益肝腎，三者共同發(fā)揮滋補(bǔ)脾腎的功效[9]；佐藥包括升麻、枳殼、當(dāng)歸，其中升麻可以升舉陽氣、解毒清熱，枳殼能夠消積破氣、通利關(guān)節(jié)，當(dāng)歸能夠活血補(bǔ)血、止痛，三種佐藥可以共同發(fā)揮行氣升陽、養(yǎng)血活血的功效。全方聯(lián)合作用，可以有效升陽補(bǔ)氣，舉陷起痿，使脾胃之氣旺盛，肌肉筋養(yǎng)，骨髓充實(shí)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組臨床顯愈率明顯高于對照組；治療后2組臨床癥狀積分均明顯降低，且治療組明顯低于對照組。表明中藥制劑黃芪復(fù)方中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療，可明顯改善患者臨床癥狀。

目前研究認(rèn)為，肌無力的產(chǎn)生主要是由于肌肉神經(jīng)節(jié)點(diǎn)突觸后膜的乙酰膽堿受體在自身抗體受到破壞后出現(xiàn)終板電位的下降，從而出現(xiàn)神經(jīng)傳遞障礙而出現(xiàn)肌無力的癥狀[11]。AchR抗體是最早被發(fā)現(xiàn)的主要致病抗體，能夠與肌肉神經(jīng)節(jié)點(diǎn)突觸后膜的AchR進(jìn)行特異性的結(jié)合，提高AchR內(nèi)部轉(zhuǎn)化的速度而加快AchR水平的降低；同時還可以以激活補(bǔ)體的方式提高AchR被破壞的程度，減少AchR在機(jī)體內(nèi)的含量，導(dǎo)致神經(jīng)信號傳導(dǎo)障礙，出現(xiàn)肌無力的臨床癥狀。在AchR抗體之外還有很多針對肌肉的抗體，都屬于抗肌抗體，其中Titin抗體就是其中的主要類型，是大量氨基酸構(gòu)成的大分子量抗體，包括A帶、Z線、I帶以及M線四個主要部分，在機(jī)體中發(fā)揮重要的生理功能[12]。Titin能夠在蛋白質(zhì)中起到連接的功能，可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)成分而完成肌肉節(jié)點(diǎn)的組成；還可以連接周圍的肌絲系統(tǒng)，保持肌肉張力，提高肌肉節(jié)點(diǎn)的彈性?，F(xiàn)有研究證實(shí)，重癥肌無力患者機(jī)體的AchR和Titin抗體水平均明顯升高，與疾病的嚴(yán)重程度存在密切的相關(guān)性[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療組血清AchR抗體和Titin抗體水平均明顯低于治療前以及對照組。表明中西藥結(jié)合治療可以有效抑制血清AchR抗體和Titin抗體的生成，緩解肌群的張力以及彈性下降問題。

重癥肌無力患者疾病發(fā)生以及進(jìn)展時，在細(xì)胞免疫以及體液免疫系統(tǒng)中，Th細(xì)胞以及細(xì)胞因子都對免疫系統(tǒng)有明顯的調(diào)節(jié)功效。IFN-γ屬于前炎癥因子中的一種，來源為激活后的CD4+Th1細(xì)胞。在AChR誘導(dǎo)的重癥肌無力發(fā)病過程中，IFN-γ的作用十分重要，是重癥肌無力發(fā)病的起始因子[3]。IFN-γ可促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，提高NK細(xì)胞殺傷作用，還可以刺激CTL細(xì)胞的增殖與分化。重癥肌無力患者體內(nèi)IFN-γ水平較高，表明患者機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答功能較強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組IFN-γ水平相比治療前與對照組明顯降低，表明中西藥結(jié)合治療可以有效降低炎性細(xì)胞因子水平，從而緩解機(jī)體高強(qiáng)度免疫應(yīng)答反應(yīng)。

綜上所述，黃芪復(fù)方中藥制劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療，能夠有效改善重癥肌無力患者的臨床癥狀，抑制患者體內(nèi)抗體水平的升高，降低炎癥因子水平，從而有效調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，具有較高的臨床應(yīng)用價值。