不同年齡段女性2型糖尿病患者骨代謝標(biāo)志物與骨密度的變化

袁小青, 劉 娟, 周 亮, 葉新華, 成金羅

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科, 江蘇 常州, 213000)

骨質(zhì)疏松性骨折是老年人高發(fā)疾病之一，可嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于正常人群，而女性隨著年齡的增長會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)激素的改變，更容易發(fā)生骨代謝異常，骨折風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于男性。本研究探討不同年齡段女性2型糖尿病患者骨代謝標(biāo)志物與骨密度的變化特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2014年12月本院住院的女性T2DM患者277例，年齡31～88歲，平均(61.90±11.90)歲，均符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)年齡將T2DM患者分成A組(<50歲)、B組(50～70歲)、C組(>70歲)。所有T2DM患者半年內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素，未服用影響骨代謝的藥物，排除腎臟、垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺原發(fā)性疾病、腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病等影響骨代謝的疾病。

1.2 研究方法

由專人采集所有研究對象的年齡、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。骨密度(BMD)測量采用美國HOLOGIC公司生產(chǎn)的EXPLORER雙能X線骨密度儀測量，單位為g/cm2。儀器測量變異系數(shù)<1%, 每天開機(jī)后使用質(zhì)控體模進(jìn)行自檢，并由專人負(fù)責(zé)測量。測量部位包括腰椎(L1～4)和左側(cè)股骨近端，即股骨大轉(zhuǎn)子區(qū)(Torch)、股骨頸(Neck)、Ward′s三角區(qū)。骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1994年WHO推薦的方法，即測得的骨密度與同性別峰值骨密度相比，其骨密度下降的標(biāo)準(zhǔn)差(T值)，如有1個(gè)或1個(gè)以上部位T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松, T值>-2.5～≤-1為骨量減少, T值>-1為骨量正常。

生化指標(biāo)檢測采用Olympus 5431全自動(dòng)生化分析儀，測定血清鈣(Ca)、血清磷(P)的水平。采用日本TOSOH公司全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀HLC-723G7, 以高壓液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)?？偄裥颓澳z原氨基端延長肽(TPⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、甲狀旁腺素(PTH)采用Cobase 601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(羅氏診斷，德國)及配套試劑測定。即時(shí)尿微量白蛋白/尿肌酐比值(UACR)采用拜耳公司DCA2000+微量白蛋白尿分析儀測定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)、方差齊性檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析及Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同年齡段女性T2DM患者一般資料及骨質(zhì)疏松患病率比較

277例T2DM女性患者平均病程為(9.24±7.28)年，平均BMI為(25.44±3.83) kg/m2, 平均HbA1c為(9.36±2.24)%, 平均尿UACR為(67.94±159.21) μg/mg。糖尿病病程隨年齡的增長有升高趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 尿UACR隨年齡增長有增高趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 各年齡組BMI、HbA1c比較無顯著差異(P>0.05)。A組骨量減少患者占41.90%, 骨質(zhì)疏松患者占11.60%; B組骨量減少患者占36.30%, 骨質(zhì)疏松患者占48.40%; C組骨量減少患者占22.10%, 骨質(zhì)疏松患者占75.30%; 隨著年齡增長，女性2型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松患病增高。見表1。

表1 不同年齡段女性T2DM患者一般資料及骨質(zhì)疏松患病率比較

BMI: 體質(zhì)量指數(shù); HbA1c: 糖化血紅蛋白; UACR: 尿微量白蛋白/尿肌酐比值。

與A組相比, *P<0.05; 與B組相比, #P<0.05。

2.2 不同年齡段女性T2DM患者骨代謝標(biāo)志物比較

女性2型糖尿病患者β-CTX隨年齡增長有升高趨勢，其中C組β-CTX較A組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); PTH水平隨年齡增長呈升高趨勢, C組PTH較A組、B組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 血磷水平隨年齡增長呈下降趨勢, C組血磷較A組、B組均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TPⅠNP隨年齡增長亦呈升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 各組25羥基維生素D[25(OH)D]、血鈣無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 不同年齡段女性T2DM骨代謝標(biāo)志物比較

TPⅠNP: 總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽; β-CTX: Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列;PTH: 甲狀旁腺素; 25(OH)D: 25羥基維生素D; Ca: 血鈣; P: 血磷。

與A組相比, *P<0.05; 與B組相比, #P<0.05。

2.3 不同年齡段女性T2DM骨密度比較

女性2型糖尿病患者腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨近端(Torch、Neck、Ward′s)各部位BMD值均隨年齡增長呈下降趨勢, C組各部位BMD均較A組、B組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); B組各部位BMD均較A組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同年齡段女性T2DM患者BMD比較 g/cm2

L1: 腰椎1; L2: 腰椎2; L3: 腰椎3; L4: 腰椎4; TOT: 股骨近端; Torch: 股骨大轉(zhuǎn)子區(qū); Neck: 股骨頸; Ward′s: Ward′s三角區(qū)。

與A組相比, *P<0.05; 與B組相比, #P<0.05。

2.4 女性T2DM不同部位BMD的相關(guān)因素分析

女性T2DM患者腰椎及股骨近端BMD與年齡、病程呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05), L1～3、Neck、Torch、Ward′s部位的BMD與β-CTX呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05); Torch部位BMD與TPⅠNP呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05); 腰椎及股骨近端BMD與25羥基維生素D呈顯著正相關(guān)(P<0.05), L1～4、Neck、Torch部位BMD與BMI呈顯著正相關(guān)(P<0.05), L1、L3、Neck、Ward′s部位的BMD與血磷呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 女性T2DM不同部位BMD的相關(guān)因素分析

BMI: 體質(zhì)量指數(shù); UACR: 尿微量白蛋白/尿肌酐比值; HbA1c: 糖化血紅蛋白; TPⅠNP: 總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽;β-CTX: Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列; PTH: 甲狀旁腺素; 25(OH)D: 25羥基維生素D; Ca: 血鈣; P: 血磷。

2.5 女性T2DM患者骨質(zhì)疏松的Logistic回歸分析

分別以是否有腰椎或股骨近端骨質(zhì)疏松為因變量，以年齡、病程、BMI、HbA1c、β-CTX、TPⅠNP、PTH、血鈣、血磷為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果提示年齡、BMI、HbA1c是影響女性T2DM患者發(fā)生腰椎骨質(zhì)疏松的主要因素; 年齡、β-CTX、TPⅠNP是影響女性T2DM患者發(fā)生股骨近端骨質(zhì)疏松的主要因素。見表5、6。

表5 女性T2DM腰椎骨質(zhì)疏松相關(guān)影響因素的二分類Logistic回歸分析

BMI: 體質(zhì)量指數(shù); UACR: 尿微量白蛋白/尿肌酐比值;HbA1c: 糖化血紅蛋白。

表6 女性T2DM股骨近端骨質(zhì)疏松相關(guān)影響因素的二分類Logistic回歸分析

TPⅠNP: 總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽;β-CTX: Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列。

3 討 論

T2DM是全身代謝性疾病，高血糖可影響全身各個(gè)器官的功能。骨質(zhì)疏松是一種低骨量、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折的全身性疾病。1型糖尿病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系較為明確[2], 2型糖尿病是否引起骨代謝紊亂仍存在爭議。研究[3]表明，與同年齡、同性別人群相比, T2DM患者骨量減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高, T2DM更容易合并骨質(zhì)疏松。但近年來大量流行病學(xué)調(diào)查[4]顯示, 2型糖尿病患者骨密度與健康人群相比無顯著差異，甚至是增高的，但骨折風(fēng)險(xiǎn)同樣也是增高的，較非糖尿病人群升高3倍，并提出糖尿病骨病的概念[5-6]。

2013年Rotterdam研究亞組[7]分析顯示，血糖控制不佳組(HbA1c ≥ 7.5%)BMD較血糖控制組(HbA1c<7.5%)及非糖尿病組高，血糖控制不佳組骨折風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病組升高62%, 較血糖控制組升高47%, 而血糖控制組的骨折風(fēng)險(xiǎn)與非糖尿病組相似。故認(rèn)為T2DM患者血糖控制不佳與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。2014年國外一篇綜述[8]亦報(bào)道2型糖尿病的骨折風(fēng)險(xiǎn)在20%～60%, 這一變異與測定的骨骼部位、糖尿病病程、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)。2016年日本一項(xiàng)研究[9]發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松人群中，患有2型糖尿病的亞組骨折發(fā)生率遠(yuǎn)高于非糖尿病亞組。故對糖尿病人群評估骨折風(fēng)險(xiǎn)仍具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)锽MD和基于危險(xiǎn)因子的評分系統(tǒng)的預(yù)測能力均較低[10]。2016年Lancet雜志[11]亦呼吁骨骼脆性增加應(yīng)被視為2型糖尿病的并發(fā)癥，臨床醫(yī)生須注意BMD測定可能低估了2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，需要更多的針對2型糖尿病骨質(zhì)疏松人群的管理資料，來制定合理的防治措施。

2001年美國NIH修訂的骨質(zhì)疏松定義更加強(qiáng)調(diào)骨強(qiáng)度，認(rèn)為骨質(zhì)疏松是一種以骨強(qiáng)度降低致使機(jī)體罹患骨折危險(xiǎn)性增加為特征的骨骼疾病。骨強(qiáng)度實(shí)際上是骨量與骨質(zhì)量的整合[12]。骨密度(代表骨量)可部分反映骨強(qiáng)度，但骨密度與骨強(qiáng)度之間也存在矛盾。現(xiàn)有的臨床研究顯示，抗骨吸收治療后，骨密度增加1%～8%, 而骨折危險(xiǎn)性卻降低了30%～50%, BMD增加的幅度和骨折減少的程度出現(xiàn)了偏離。提示除BMD以外，其他影響骨質(zhì)量的因素對維持骨強(qiáng)度也十分重要。骨強(qiáng)度取決于其材料特性和結(jié)構(gòu)特性，其中材料特性包括礦物質(zhì)含量(即通常說的骨量)、膠原特性、礦鹽結(jié)晶的大小和質(zhì)量等; 而結(jié)構(gòu)特性主要包括骨骼的形態(tài)、大體結(jié)構(gòu)和微結(jié)構(gòu)(如皮質(zhì)骨的厚度、穿孔度、小梁骨的體積、數(shù)目、厚度、分離度等)。骨重建是維持骨強(qiáng)度的紐帶。骨重建是指去除骨骼局部的舊骨代之以形成新骨的過程，由骨重建單位來完成，它是指在骨的重建過程中破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞一個(gè)成對的、相偶聯(lián)的細(xì)胞活動(dòng)過程，是成熟的骨組織的一種重要的替換機(jī)制，其變化水平影響了骨骼的微結(jié)構(gòu)、礦化程度、膠原特性、損傷累積等多個(gè)方面。過度骨重建與骨重建中骨吸收和骨形成之間的失衡是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要機(jī)制。通過對骨重建水平(即骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物)的監(jiān)測，結(jié)合骨密度的變化為預(yù)測未來骨強(qiáng)度的變化提供了可能[13]。

隨著T2DM病程的延長，胰島功能衰退，胰島素缺乏導(dǎo)致骨量流失，骨代謝類型轉(zhuǎn)變?yōu)楦咿D(zhuǎn)換型，而長期高血糖導(dǎo)致骨膠原蛋白發(fā)生糖基化，骨強(qiáng)度受損。當(dāng)糖尿病患者發(fā)生微血管并發(fā)癥時(shí)，骨微循環(huán)發(fā)生障礙，可導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡，骨微結(jié)構(gòu)受損，最終導(dǎo)致骨脆性增加[14-17]。利用高分辨率CT研究[18]發(fā)現(xiàn), T2DM患者皮質(zhì)骨孔隙率較非DM人群增加2倍。皮質(zhì)骨變薄、代償性骨伸展這一過程缺乏導(dǎo)致骨重建受損。在動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)，骨橫向生長受抑、微骨裂發(fā)生增加導(dǎo)致T2DM骨脆性增加。因此，在特定區(qū)域測定的骨密度不能真實(shí)反映T2DM的真實(shí)骨質(zhì)量，換言之，骨量可能正常但骨質(zhì)量不正常[19]。楊乃龍等[20]研究發(fā)現(xiàn)，女性T2DM患者BMD變化與正常人群無顯著差異，與峰值BMD比較，糖尿病組隨年齡增長而BMD值下降，且受累骨骼部位增加。雖然BMD兩組人群間相似，甚至糖尿病人群要高于非DM人群，但T2DM患者的骨轉(zhuǎn)換情況有別于非DM人群。趙豫梅等[21]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松人群中，糖尿病患者較非糖尿病患者骨吸收標(biāo)志物抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP-5b)顯著升高, TRAP-5b與腰椎骨密度負(fù)相關(guān)，且受糖化血紅蛋白影響，提示糖尿病可能主要通過增加破骨細(xì)胞活性影響骨代謝。陳海翎等[22]研究發(fā)現(xiàn)，老年女性T2DM骨折風(fēng)險(xiǎn)高于健康對照組，骨代謝特征是骨吸收增加且骨形成減少。本研究發(fā)現(xiàn)，在女性T2DM患者中，隨著年齡增長，糖尿病病程延長，尿微量白蛋白升高，提示存在糖尿病微血管并發(fā)癥(糖尿病腎病), 50歲以后腰椎及髖部BMD顯著下降，而骨代謝標(biāo)志物β-CTX升高, PTH升高，提示在中老年女性T2DM中隨年齡增加骨代謝類型為高轉(zhuǎn)換型。腰椎及髖部BMD與年齡、病程、β-CTX呈負(fù)相關(guān)，與25羥維生素D、BMI呈正相關(guān)，結(jié)果與上述研究相符。

一般認(rèn)為，骨基質(zhì)形成中磷比鈣具有更重要的作用。在含磷最為豐富的骨組織內(nèi)，磷不僅構(gòu)成了骨骼最主要的無機(jī)成分，而且?guī)缀鯀⑴c了骨無機(jī)基質(zhì)與骨有機(jī)基質(zhì)形成的每一過程[23]。Shapiroa等[24]發(fā)現(xiàn)磷對骨骼發(fā)育的作用似乎更加重要，磷對股骨灰分重量的影響系數(shù)幾乎是鈣的6倍，且當(dāng)保持鈣的攝入量不變而磷的攝入量增加時(shí)，股骨灰分有明顯增加，而當(dāng)保持磷的攝入量不變而鈣的攝入量增加時(shí)，股骨灰分和鈣含量無明顯變化，說明增加磷的攝入量比增加鈣的攝入量更能影響骨骼的發(fā)育和代謝。而磷與糖尿病發(fā)病似乎亦相關(guān)，無糖尿病的低磷血癥患者的胰島素釋放和清除正常，但葡萄糖利用障礙，組織對胰島素敏感性降低。糖尿病患者低血磷與下列因素有關(guān): ① 高血糖所致滲透性利尿或抑制腎小管對磷重吸收而增加尿中磷的丟失; ② 應(yīng)用胰島素治療的患者胰島素使血磷向細(xì)胞內(nèi)移; ③ 維生素D代謝障礙導(dǎo)致腸磷吸收相對減少; ④糖尿病腹瀉和繼發(fā)性甲旁亢加重糞、尿磷丟失。周智廣等[25]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者治療前血磷降低，補(bǔ)磷治療后血糖和糖化血紅蛋白水平下降，補(bǔ)磷可促進(jìn)葡萄糖利用。本研究發(fā)現(xiàn)女性T2DM患者隨年齡增加而血磷下降, 70歲以上人群下降更明顯，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腰椎及髖部BMD與血磷呈正相關(guān)，提示在老年女性糖尿病人群中存在磷代謝異常，可能與糖尿病本身疾病的發(fā)展有關(guān)，影響患者的骨量。

骨質(zhì)疏松性髖部骨折是老年骨折的明顯特征，女性更年期快速的骨轉(zhuǎn)換造成快速骨丟失，必然使骨結(jié)構(gòu)受到損傷，骨小梁變細(xì)、斷裂、穿孔甚至是連接骨小梁的缺失。因此，更年期婦女更容易發(fā)生肢體干骺端松質(zhì)骨部位的骨折[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，與影響女性T2DM腰椎骨質(zhì)疏松的因素(年齡、BMI、HbA1c)不同，年齡(OR=1.217)、β-CTX(OR=1.011)是女性T2DM髖部骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，而TPⅠNP(OR=0.952)具有微弱的保護(hù)作用，這提示在中老年女性T2DM中，高轉(zhuǎn)換型骨代謝可能主要影響髖部的骨重建過程，對髖部的骨折風(fēng)險(xiǎn)可能具有一定的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，女性T2DM患者隨增齡出現(xiàn)骨密度降低, 50歲以后骨密度下降更加明顯，骨吸收標(biāo)志物β-CTX升高，是髖部骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素?；谔悄虿』颊呔哂休^高的骨折風(fēng)險(xiǎn)，除BMD外，需結(jié)合骨轉(zhuǎn)換、影像學(xué)技術(shù)等綜合評估T2DM的骨強(qiáng)度。