血小板計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)肝硬化患者食管靜脈曲張發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的探討

楊煒煒, 楊建華

(陜西省寶雞市中心醫(yī)院 感染性疾病科, 陜西 寶雞, 721008)

門靜脈高壓癥是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，可導(dǎo)致食管靜脈曲張(EVs)[1]。多數(shù)肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)EVs, 約1/3的EVs患者會(huì)出現(xiàn)至少1個(gè)出血事件[2]。內(nèi)鏡篩查是評(píng)估靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)一步確認(rèn)急需預(yù)防性治療患者的重要的預(yù)防步驟[3-4]。然而，該方法具有一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。血小板減少癥(血小板計(jì)數(shù)<150 000/μL)是慢性肝病(CLD)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥[6]。CLD患者血小板減少癥的確切發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括血小板生成素生成減少、血小板脾封存以及丙型肝炎病毒(HCV)引起的血小板生成骨髓抑制[7]。本研究探討血小板計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)EVs的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月1日—2015年3月15日本院收治的110例門脈高壓肝硬化患者，其中男73例，女37例；平均年齡(54.39±7.46)歲。根據(jù)患者的病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲掃描和肝臟活檢對(duì)肝硬化進(jìn)行確診。排除肝細(xì)胞癌、門靜脈血栓、靜脈注射藥物成癮以及服用β受體阻滯劑的患者，從而避免其他影響血小板計(jì)數(shù)的因素。記錄患者的臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、藥物、體格檢查結(jié)果及肝病嚴(yán)重程度(Child-Paugh分類)。所有患者均詢問(wèn)飲酒史、靜脈注射藥物濫用、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果以確定肝硬化的原因。通過(guò)病史、臨床懷疑和皮膚表現(xiàn)(如沿靜脈的皮膚軌跡長(zhǎng)度)確定非口服藥物成癮患者。納入研究的患者均告知本研究的方法和目的，簽署知情同意書。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括完整的肝功能、血常規(guī)、空腹及餐后血糖、血清肌酐、血清抗核抗體、免疫球蛋白G(IgG)、乙肝表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒抗體試驗(yàn)、乙型肝炎病毒DNA和丙型肝炎病毒RNA的聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)。其他引起肝硬化原因的檢測(cè)包括血清銅藍(lán)蛋白和裂隙燈檢查(Wilson病)、自身抗體檢查(自身免疫性肝病)、抗肝腎微粒體抗體(anti-LKM-1)和鐵檢查(血色病)。這些檢查只有當(dāng)患者病史或臨床表現(xiàn)有暗示時(shí)才進(jìn)行，如出現(xiàn)糖尿病、陽(yáng)痿、色素沉著、關(guān)節(jié)炎提示血色素沉著癥，或神經(jīng)紊亂、不明原因國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)/轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高提示W(wǎng)ilson病。其他與免疫或自身免疫性疾病共存的疾病，如免疫性血小板減少性紫癜、重癥肌無(wú)力、甲狀腺炎或血清IgG>2.5, 被認(rèn)為是自身免疫性肝病的提示。所有患者的自身抗體檢測(cè)均為陰性。FIB-4評(píng)分的計(jì)算公式為: FIB-4=(年齡×天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)/(血小板計(jì)數(shù))×(谷丙轉(zhuǎn)氨酶的平方根)[8]。

所有患者均使用西門子G60超聲系統(tǒng)及3.5 MHz凸探頭進(jìn)行腹部超聲。取仰臥位，在平靜呼吸狀態(tài)下空腹進(jìn)行檢查。于患者腹部涂抹水凝膠以防止探頭和皮膚之間進(jìn)入空氣。分別對(duì)縱向、橫向和斜向進(jìn)行觀察篩選。超聲評(píng)價(jià)包括肝臟外觀(如尺寸)、肝臟回聲圖形、肝硬化體征、肝臟邊緣不均勻、反射率增加、粗糙度增加、肝右葉與右腎對(duì)比超聲增加、尾狀葉肥厚和肝靜脈衰減。記錄肝臟局灶性病變和門靜脈的通暢率和直徑。記錄脾臟大小。評(píng)估門靜脈、肝動(dòng)脈和脾動(dòng)脈的流量和通暢性。

所有患者均進(jìn)行內(nèi)鏡檢查?；颊呓尺^(guò)夜，術(shù)前于舌和鼻咽部給予利多卡因局部噴霧，靜脈注射3～5 mg咪達(dá)唑侖。使用Pentax EG-2985內(nèi)鏡進(jìn)行檢查。采用Paquet分級(jí)系統(tǒng)對(duì)可視化EVs的大小進(jìn)行分級(jí)，共Ⅰ～Ⅳ級(jí)[9]。采用Sysmex XS 500儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)。根據(jù)血小板計(jì)數(shù)結(jié)果將所有患者分為4組: A組血小板計(jì)數(shù)<50 000/μL, B組血小板計(jì)數(shù)為50000～<100000/μL, C組為100 000～150 000/μL, D組血小板計(jì)數(shù)>150 000/μL。評(píng)估血小板減少癥的嚴(yán)重程度和EVs分級(jí)的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用Graph Pad Instat(Version 3.05)軟件，計(jì)量參數(shù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析(ANOVA)和Tukey測(cè)試進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)EV等級(jí)與血小板計(jì)數(shù)和FIB-4評(píng)分的相關(guān)性。采用多變量回歸分析檢測(cè)EV與其他因素的關(guān)聯(lián)。分別將血小板減少癥血小板水平(150 000/μL)和顯著纖維化程度FIB-4水平(3.175)作為截止值，構(gòu)建受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計(jì)算敏感度、精確度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床資料

4組患者的基本人口學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室特征見(jiàn)表1。所有患者中, 107例(97.27%)肝硬化病因?yàn)楸透窝? 1例(0.91%)肝硬化病因?yàn)橐倚透窝? 2例(1.82%)有隱原性肝硬化。所有患者中，共87例(79.09%)出現(xiàn)EVs。所有患者的平均白蛋白水平為(3.16±0.63) g/dL, 平均膽紅素水平為(2.18±2.10) mg/dL, 平均INR為(1.42±0.43)。根據(jù)Child-Pugh分類, 54例(49.10%)患者為A類, 33例(30.00%)為B類, 23例(20.90%)為C類。

表1 4組患者的臨床資料比較

與C組、D組比較, *P<0.05。

2.2 4組患者EVs發(fā)生率比較

對(duì)不同Child-Paugh分類患者EVs情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示Child-Paugh A類患者中無(wú)EVs比例為27.80%, Ⅰ級(jí)EVs比例為38.90%, Ⅱ級(jí)EVs比例為20.40%, Ⅲ～Ⅳ級(jí)EVs比例為12.90%; Child-Paugh B類患者中無(wú)EVs比例為15.15%, Ⅰ級(jí)EVs比例為33.33%, Ⅱ級(jí)EVs比例為24.24%, Ⅲ～Ⅳ級(jí)EVs比例為27.27%; Child-Paugh C類患者中無(wú)EVs比例為13.04%, Ⅰ級(jí)EVs比例為17.39%, Ⅱ級(jí)EVs比例為34.79%, Ⅲ～Ⅳ級(jí)EVs比例為34.79%。不同血小板計(jì)數(shù)水平患者的EVs發(fā)生率見(jiàn)表2。

表2 不同血小板計(jì)數(shù)水平患者的EV發(fā)生情況[n(%)]

所有患者中共77例(70.00%)發(fā)生血小板減少癥(血小板數(shù)低于150 000/μL), 內(nèi)鏡顯示其中11例(14.29%)無(wú)EVs, 66例(85.71%)出現(xiàn)EVs; 另外33例血小板計(jì)數(shù)正常(≥150 000/μL)患者中12例(36.36%)無(wú)EVs, 21例(63.64%)出現(xiàn)EVs。上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.539,P=0.019), 表明血小板減少癥與EVs的發(fā)生相關(guān)。出現(xiàn)EVs的血小板減少癥患者中, 25例(32.46%)為Ⅰ級(jí)EVs, 20例(25.97%)為Ⅱ級(jí)EVs, 21例(27.27%)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)EVs; 出現(xiàn)EVs的正常血小板計(jì)數(shù)患者中, 11例(33.33%)為Ⅰ級(jí)EVs, 7例(21.21%)為Ⅱ級(jí)EVs, 3例(9.09%)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)EVs。與正常血小板計(jì)數(shù)患者相比，血小板減少癥患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)EVs的發(fā)生率顯著增高(χ2=6.788,P=0.009)。雖然血小板減少與靜脈曲張發(fā)生有關(guān)，但血小板減少的程度并不影響EVs的發(fā)生(χ2=0.913,P=0.633), 見(jiàn)表3。

表3 不同血小板計(jì)數(shù)水平血小板減少癥患者EVs發(fā)生情況比較

2.3 血小板計(jì)數(shù)與EVs的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示, EVs分級(jí)與血小板計(jì)數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.276,P=0.003), 與FIB-4評(píng)分呈顯著正相關(guān)(r=0.241,P=0.011)。將血小板計(jì)數(shù)值149 000/μL(正常血小板數(shù))作為截止值預(yù)測(cè)EVs的敏感性為39.00%, 特異性為82.00%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為72.00%, 陰性預(yù)測(cè)值為54.00%, 準(zhǔn)確率為59.00%。ROC曲線分析顯示，血小板計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)較大EVs(Ⅲ～Ⅳ級(jí))的ROC曲線下面積<0.5, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析顯示, FIB-4評(píng)分3.175作為截止值預(yù)測(cè)較大EVs(Ⅲ～Ⅳ級(jí))的敏感性為78.40%, 特異性為45.70%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為78.40%, 陰性預(yù)測(cè)值為45.70%, 準(zhǔn)確率為61.00%, ROC曲線下面積為0.647, 95%置信區(qū)間為0.520～0.774,P值=0.028。多元分析顯示INR、總膽紅素水平、血清白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶均不影響EVs的發(fā)生(P>0.05), 見(jiàn)表4。

表4 EVs與研究參數(shù)之間的多元分析

3 討 論

EVs是門脈高壓癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，由此引起的出血是導(dǎo)致患者死亡率和發(fā)病率的主要原因。胃鏡檢查是診斷EVs及評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)方法。所有診斷肝硬化患者均建議行內(nèi)鏡下曲張靜脈造影檢查[10-11]。

本研究中丙型肝炎占肝硬化病因的97.3%。在中國(guó)，丙型肝炎和乙型肝炎是導(dǎo)致肝硬化的主要原因[12]。對(duì)于肝硬化，血小板計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)EVs的主要局限是其依賴于門脈高壓以外的其他因素。為克服這一局限性, Giannini等[13]于2003年推出了一項(xiàng)基于血小板計(jì)數(shù)/脾徑比的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)。在該項(xiàng)研究中，血小板計(jì)數(shù)/脾徑比在人群中的辨別力幾乎與血小板計(jì)數(shù)相同。因此，該研究的優(yōu)良結(jié)果可能只依賴于血小板計(jì)數(shù)，而不是血小板計(jì)數(shù)/脾徑比。其主要原因可能是該項(xiàng)研究中病毒性肝硬化的發(fā)病率很高，而血小板計(jì)數(shù)異常不易引起該類患者的肝硬化。因此，本研究排除了肝癌、門靜脈血栓形成和藥物成癮患者，以避免門脈高壓以外其他影響肝硬化血小板計(jì)數(shù)的變量。

本研究中，血小板計(jì)數(shù)正常患者與血小板減少癥患者相比EVs的發(fā)生率顯著降低，這與Yang等[14]的報(bào)道相符，即低血小板計(jì)數(shù)可成功預(yù)測(cè)肝硬化患者EVs的存在。Lahmidani等[15]也指出低血小板計(jì)數(shù)(≤100 000/μL)與病毒性肝硬化患者靜脈曲張存在顯著相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)血小板減少癥患者較大EVs(Ⅲ～Ⅳ級(jí))的發(fā)生率顯著高于血小板計(jì)數(shù)正?；颊?。Ding等[16]的研究指出肝臟硬度(LSM)≤25 kPa與血小板計(jì)數(shù)≥100可作為臨床實(shí)踐中排除Child-Paugh A類肝硬化患者出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)胃腸EVs的標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中EVs分級(jí)與血小板計(jì)數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。Abbasi等[17]指出血小板減少癥的嚴(yán)重程度隨EVs分級(jí)的增加而增加。本研究將血小板計(jì)數(shù)149 000/μL作為截止值預(yù)測(cè)EVs的特異性為82.00%, 95%置信區(qū)間為0.523～0.731,P=0.022。Schepis等[18]發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L可作為EVs存在的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=2.83, 95% CI為1.27～6.28)。Agha等[19]發(fā)現(xiàn)，平均血小板計(jì)數(shù)(82 000 vs. 172 000/μL)分別與肝硬化患者存在或不存在EVs顯著相關(guān)。Tafarel等[20]提出，與EVs相關(guān)的獨(dú)立因素有血小板減少癥(<92 000/mm3)、谷草轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限的1.47倍。

將FIB-4評(píng)分3.175作為截止值預(yù)測(cè)較大EVs(Ⅲ～Ⅳ級(jí))的敏感性和特異性分別為83.30%和39.50%。Hassan等[21]將FIB-4評(píng)分3.3作為截止值預(yù)測(cè)較大靜脈曲張的準(zhǔn)確率為70.00%。Morishita等[22]將FIB-4評(píng)分7.70作為截止值預(yù)測(cè)高危靜脈的敏感性和特異性分別為67.00%和78.00%。因此，正常血小板計(jì)數(shù)(≥150 000/μL)可用于提示無(wú)EVs出現(xiàn)，而FIB-4評(píng)分≥3.175可用于篩查和預(yù)測(cè)較大EVs。

綜上所述，血小板計(jì)數(shù)可作為預(yù)測(cè)EVs的一種無(wú)創(chuàng)性參數(shù)。血小板計(jì)數(shù)正常(≥150 000/μL)肝硬化患者的靜脈出血風(fēng)險(xiǎn)低，較大EVs的出現(xiàn)較血小板減少癥患者更低，可避免進(jìn)行內(nèi)鏡篩查。FIB-4評(píng)分截止值3.175可作為肝硬化患者是否需要預(yù)防性治療無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)因子。