阿加曲班治療急性腦梗死對患者神經功能障礙程度以及生活能力的影響

鄭 艷，蔣 輝

(南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029)

腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是指各種原因所致的腦部供血障礙，引起腦組織缺氧、缺血、壞死，而出現神經功能缺損的臨床綜合征，腦梗死是卒中最常見類型，占70%～80%。腦梗死發病率高、病死率高、致殘率高、復發率高，給社會和家庭造成了極大的影響[1-2]，而且腦梗死在發病后的48～72 h，甚至7 d內有可能進展加重，因此探討急性腦梗死的有效治療措施具有重要的現實意義。本研究采用單中心非隨機對照研究方法探討了阿加曲班加抗血小 板聚集藥物與雙抗治療急性腦梗死的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2014年8月—2015年12月在我院腦病中心住院治療的急性腦梗死患者206例，納入標準：①符合2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標準；②發病48 h以內的急性腦梗死或進展性卒中患者；③美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分<21分；④腦CT或MRI明確急性腦梗死，并除外腦出血；⑤既往腦卒中未遺留明顯后遺癥者，改良Rankin量表(mRS)評分1分；⑥簽署醫患溝通書。排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及血液系統疾??；②難以控制的高血壓，血壓>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③實驗室檢查提示凝血指標異常；④3個月之內有腦出血病史；⑤近期(30 d內)有活動性出血，近2周內接受過大手術等出血傾向者；⑥精神疾病、嚴重癡呆患者。只要符合納入標準的患者都建議其應用阿加曲班治療，但有的患者及其家屬考慮治療費用問題，或者有的醫生更傾向于習慣于用雙抗治療，則納入對照組。治療前2組性別、年齡、高血壓、高血脂、冠心病、吸煙等危險因素、神經功能缺損程度等比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，2組基線資料具有可比性。見表1。

表1 2組基線資料比較

1.2方法 實驗組開始治療的第1，2天每天給予阿加曲班(天津藥物研究院藥業有限責任公司)60 mg，以生理鹽水100 mL或250 mL稀釋，24 h持續靜脈泵入；第3天減量為每次10 mg，以生理鹽水100 mL稀釋，每次持續靜脈滴注3 h，2次/d，連續5 d，總療程為7 d。從入院第1天開始同時給予阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg口服，1次/d，共14 d。對照組給予阿司匹林100 mg聯合氯吡格雷75 mg口服雙抗治療，1次/d，共14 d。治療期間2組患者的基礎治療，如降壓、降血糖、脫水、腦保護、調脂、活血化瘀類中藥制劑等治療不變，禁用其他抗血小板聚集、抗凝藥物、擴血管等藥物。治療中嚴格規范用藥，首次用藥后2 h時，復查APTT(APTT延長控制在正常值的1.5～2.5倍)，48 h后改變劑量時，用藥2 h時再次復查APTT。

1.3觀察指標 采用NIHSS評分評估治療前和治療7，14，30 d和90 d，2組患者神經功能缺損程度，治療14，30 d和90 d采用日常生活能力量表中的Barthel指數評估神經功能障礙康復程度，90 d時運用mRS進行綜合生活能力評估。所有患者治療前均急查血常規、凝血六項及腎功能，實驗組患者應用阿加曲班后2 h復查凝血六項，觀察并記錄有無過敏、皮膚黏膜出血及內臟出血，包括牙齦出血、鼻出血、血尿、消化道出血及腦出血等。

2 結 果

2.12組治療前后NIHSS評分比較 治療前2組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組評分較前均顯著下降(P均<0.05)，實驗組治療7 d，14 d，30 d時NIHSS評分均顯著低于對照組(P均<0.05)，但治療90 d時2組治療效果無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.22組治療后Barthel指數及mRS評分比較 治療14，30 d 時實驗組Barthel指數均顯著高于對照組(P均<0.05), 而90 d時無明顯差異(P>0.05)； 實驗組治療90 d時mRS評分略低于對照組，無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.32組不良反應情況 2組患者治療前后血尿便常規、凝血及肝腎功能檢查結果幾乎均在正常范圍內。實驗組有1例出現了牙齦出血，1例用藥后復查APTT 163.4 s，有出血傾向，故停用，2 h后復查APTT恢復正常，其他凝血指標無異常；對照組有1例黑便，停阿司匹林改為單用氯吡格雷。治療期間2組均無顱內出血病例。

表2 2組治療前后NIHSS評分比較分)

表3 2組治療后Barthel指數及mRS評分比較分)

3 討 論

根據腦梗死的發生機制可將其分為三種主要病理生理類型：腦血栓形成、腦栓塞和血流動力學所致的腦梗死。腦血栓形成是由于高血壓病、糖尿病、高血脂等引起腦動脈粥樣硬化，機制一由于腦動脈局部血管本身存在病變而繼發原位血栓形成致血管嚴重狹窄或閉塞，機制二動脈-動脈性腦梗死，指動脈粥樣斑塊破裂脫落后隨血流向遠心端遷移，直至嵌頓在直徑相應的動脈內造成血管閉塞。腦栓塞是腦動脈本身有或沒有明顯病變，是由于心源性栓子等阻塞動脈所致，故稱為腦栓塞[3]。腦栓塞多數為完全性卒中，發病即到達高峰，而腦血栓形成有部分為進展性卒中，進展的原因在于腦血管側支循環障礙、易損斑塊脫落再次栓塞、栓子向近心端擴展、梗死面積較大產生腦水腫、出血轉化、低血流動力學、溶栓后再灌注損傷等多種因素、多種機制共同作用的結果，這些因素為臨床治療提供了許多可以干預的靶點，一定程度上阻止了缺血性腦卒中的進展[4]。

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》對急性缺血性腦卒中治療建議：應用溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等多種措施改善腦循環[5]。其中溶栓治療目前應用較廣泛的是靜脈溶栓，多采用組織型纖溶酶原激活劑rt-PA(阿替普酶)在4.5 h時間窗內靜脈注射，其很少與血漿中的纖維蛋白原進行結合，因此很少會引起全身性纖維溶解，是一種具有選擇性的溶栓藥物[6]?？寡“逯委煶２捎寐冗粮窭?、阿司匹林，均可抑制血小板聚集而預防血栓的形成、活化擴增與聚集，同時保護血管內皮細胞和穩定易損斑塊[7-8]。降纖藥物目前最常用的是蚓激酶，可有效降低血漿纖維蛋白原，改善頸動脈硬化，減少腦血管事件發生[9]。擴容治療多采用羥乙基淀粉，對于急性缺血性腦卒中患者采用中分子羥乙基淀粉擴容治療預后良好，臨床效果顯著，對改善短期及長期神經功能預后恢復具有重要的影響作用[10]。

目前，急性期抗凝治療雖已廣泛應用多年，但一直存在爭議?？鼓委煹闹饕康氖欠乐谷毖宰渲械脑缙谶M展、復發、血栓的延長及防止遠端小血管繼發血栓形成，促進早期側支循環的建立。常用的抗凝藥物主要有肝素、低分子肝素、華法林、阿加曲班等。阿加曲班的作用機制為與凝血酶催化位點可逆性結合，直接抑制凝血酶，同時對依附血凝塊的凝血酶也有強大抑制作用，其抑制反應快速、可逆，且不產生相關抗體。在病理情況下凝血酶是主要的血小板激動劑，其活性同神經功能損傷呈線性關系，而阿加曲班既能抑制游離狀態的凝血酶，又能抑制與血凝塊結合狀態下的凝血酶[11]，還可以通過阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產生，從而有效抑制凝血酶誘導的血小板黏附、聚集和釋放及血管收縮，并下調各種引起炎癥和血栓的細胞因子從而防止血栓形成，保護缺血半暗帶組織，改善神經功能缺損癥狀[12-13]。阿加曲班主要通過肝臟代謝，對腎功能影響不大，故腎功能不全患者無需調整用藥。該藥物具有起效快速、抗凝效果顯著、安全性好、不良反應少、患者易于耐受等特點，與抗血小板聚集聯合應用亦無明顯出血傾向[14-15]，故阿加曲班安全有效，即使APTT明顯延長，停用后也很快恢復正常，主要源于其半衰期比較短。即便如此，在應用阿加曲班時仍要嚴格按照適應證，如發病<48 h的急性缺血性腦卒中患者，尤其是已經明確的動脈夾層和早期進展性急性腦梗死患者，后循環梗死不適合溶栓治療者，動脈源性腦梗死患者，短暫性腦缺血發作者，心房黏液瘤患者，心房顫動患者，缺血性腦卒中伴有蛋白C和蛋白S缺乏、活性蛋白C 抵抗等易栓癥患者等[16]。

本研究結果顯示，治療7，14，30 d時實驗組NIHSS評分比對照組改善效果更好，但90 d時治療效果無明顯差異，提示阿加曲班治療效果明顯，可以明顯阻止急性腦梗死的病情進展，甚至改善臨床癥狀，但阿加曲班加抗血小板聚集藥物與雙抗治療在終點事件上無明顯差異。另外，治療14，30 d時實驗組Barthel指數改善程度均較對照組顯著，但治療90 d時治療效果無明顯差異，提示阿加曲班加抗血小板聚集藥物對于腦梗死的急性期治療優于雙抗治療，對于腦梗死恢復期的神經功能缺損癥狀的改善明顯優于雙抗治療；而治療90 d時2組mRS評分也無統計學意義，表明二者在治療3個月時均可提高日常生活能力，減少致殘。本研究結果同樣表明，阿加曲班具有良好的安全性，用藥后2 h仍要注意復查APTT。用藥后只有1例患者出現了APTT的明顯延長，故停用，其余所有患者APTT均在85 s以下，在安全有效數值范圍內。但在應用阿加曲班時，最好不要與中藥注射劑疏血通聯合應用，因其可明顯延長APTT時間，增加出血風險；治療中復查凝血指標時，可重點關注APTT，有時出血時間可有明顯延長，結合臨床可不必在意。

總之，對于輕中度的急性腦梗死或進展性卒中患者，臨床上可應用阿加曲班加抗血小板聚集藥物結合其他治療措施，明顯減少病情進展加重，改善神經功能缺損癥狀，提高日常生活能力，減少致殘，具有良好的安全性。當然，本研究采用單中心、非隨機對照，樣本量小，難免結果局限，尚有待于以后進一步研究。