持續營養干預對高危急性淋巴細胞白血病患兒維持治療階段營養狀況及并發癥的影響*

李智英 ，張婷婷 ，黃惠 ，鐘婷 ，蔡敏

（1中山大學附屬第一醫院兒科，廣東廣州，510080；2中山大學腫瘤防治中心兒科，廣東廣州，510060；3中山大學孫逸仙紀念醫院兒科，廣東廣州，510120）

近年來，隨著治療水平的提高，兒童高危急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia，ALL）的治愈率達 80%［1］，但經過了誘導治療及強化療程，尚有長達1年左右的維持治療階段，此期是患兒復發與死亡的高風險階段之一，直接影響患兒的治療結局［2］。ALL在治療過程中營養不良的發生率較高［3］，嚴重的營養不良常導致并發癥和死亡率上升、治療副反應增加、生活質量下降等［4－5］。營養不良的程度對疾病預后的影響在腫瘤兒童中更明顯［6］。研究顯示［7］，早期的營養狀況與白血病的并發癥及預后風險呈密切相關。然而，國內對維持治療階段ALL兒童營養狀況與治療結局的關系關注較少，鮮有相關研究報道［8］。 本研究通過應用由加拿大SECKER等專家修訂的住院兒童營養風險篩查工具－主觀全面營養風險評價（subjective global nutritional risk assessment，SGNA）［9］作為臨床住院兒童的營養評價工具，并對研究目標在此期間進行持續性營養干預。旨在了解高危ALL患兒在維持治療階段的營養狀況的同時為患兒提供有效的營養支持，從而改善其營養狀況的目的，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2015年7月至2017年6月在廣州市3家三級甲等醫院（1家專科醫院、2家綜合醫院）就診的高危ALL患兒172例。入選標準：符合2008年中華醫學會兒科分會血液組制訂的CCLG－2008方案分組標準［10］，診斷為高危急性淋巴細胞白血病、目前處于維持治療階段患兒；患兒家屬知情同意。排除標準（符合下列條件1條或以上者）：合并其他系統惡性腫瘤；有先天性代謝障礙疾病者；精神障礙者。本研究已通過參與研究的醫院醫學倫理委員會審批。按照住院號碼（ID）的單雙號，將單號設為對照組86例，雙號設為觀察組86例。對照組因中途退出，資料缺失2例，最終入選84例，其中男 46 例，女 38 例，年齡 3～14 歲，平均（7.8±3.2）歲；觀察組因中途退出，資料缺失2例，最終入選84例，其中男 42例，女 42例，年齡 2.5～14歲，平均（7.7±3.6）歲。兩組患兒一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組 在進行維持治療階段開始，患兒按要求每3個月復診并評估營養狀況，由接診醫生根據患兒檢驗、檢查結果，給予常規、間斷性飲食指導。指導輕度營養不良的患兒飲食中增加優質蛋白，減少高脂肪飲食；中度營養不良的患兒指導家屬少量多餐，選用優質蛋白；重度營養不良患兒則在飲食基礎上增加腸內、腸外營養。

1.2.2 觀察組

1.2.2.1 成立營養支持團隊（nurtrition support team，NST） NST由醫生、護士、營養師組成。小組成員的條件：需經過營養專業知識培訓，并取得營養師資格者。職責：為入組患兒建立營養檔案，根據患兒身高、體重、年齡、營養狀況、病情及飲食情況擬定持續性營養計劃，指導患兒或家屬執行營養計劃，并進行信息反饋，針對患兒情況隨時調整計劃；建立微信群，定期推送營養處方等資料。

1.2.2.2 營養風險評估 采用SGNA評估工具進行營養風險評估［9］。營養良好為4周內體重下降＜5%，2周內飲食無變化、無消化道癥狀、無乏力、脂肪及肌肉消耗不明顯，血清白蛋白濃度≥35g/L。輕度營養不良為4周內體重下降5%～10%，2周內飲食減少不明顯、偶有消化道癥狀、輕度乏力、脂肪及肌肉消耗輕度改變，血清白蛋白濃度30～35g/L。中度營養不良為4周內體重下降10%～15%，2周內飲食明顯減少、持續＞2W出現消化道癥狀、明顯乏力、脂肪及肌肉消耗明顯，血清白蛋白濃度25～30g/L。重度營養不良為4周內體重下降＞15%，2周內拒食、惡心嘔吐頻繁、活動不便、臥床、皮下脂肪消失、肌肉萎縮，血清白蛋白濃度＜30g/L。

1.2.2.3 制訂營養干預方案 根據患兒營養狀況，合理調配營養結構，擬定個性化營養處方，既要保持日常身體需求量，亦要保證生長發育的需求量。確保營養素的攝入量與質量，尤其是蛋白質、脂肪、碳水化合物的合理搭配，每日總熱量（kcal）=1000+年齡×（70～100）。 蛋白質不低于 1.5g·kg－1·d－1。輕度營養不良者，開始階段蛋白質的供給量為每日推薦量的2/3，脂肪占全日量的20%，無營養不耐受后，逐漸增加至正常需要量；補充維生素A、E、C等，在膳食中加入適量的微量元素鈣、鋅；以優質蛋白為主，少量多餐，避免油膩、高糖及辛辣食物，減少不必要的腎臟、肝臟負擔。中度營養不良者，當患者頻繁嘔吐，無法進食或發熱時，配置純短肽的腸內營養液口服或管飼，以保證營養素的攝入。重度營養不良者提供優質蛋白＞50%，以不飽和脂肪酸為主，避免進食高糖淀粉類食物。鼓勵患兒經口進食。如化療副作用嚴重，因頻繁嘔吐或口腔黏膜損傷嚴重無法進食采用短期管飼的腸道內營養，必要時采用腸道外營養。

1.2.2.4 實施營養干預 患兒每個月復診1次，研究小組成員在患兒復診后的第1周根據患兒的蛋白質、淀粉酶等檢驗結果及營養狀況，及時調整飲食結構，將營養處方或膳食種類及搭配方法通過微信群推送給患兒家長并每2周進行電話隨訪，對患兒及家屬進行飲食宣教，及時糾正不正確的飲食習慣及營養搭配。每天患兒家屬通過微信反饋患兒情況，研究小組人員針對患兒存在的問題提出改正的措施，提高患兒及家屬依從性。干預時間1年。

1.2.2.5 質量控制 所有研究對象均采用統一治療方案。對各參與研究人員進行集中培訓，采用統一設計的調查方案及指標。所有數據均需兩人核對，對數據的邏輯性及準確性進行核查，剔除不正確數據，并由團隊負責人定期抽查、檢查數據的準確性與真實性，確保措施與數據的同質性。

1.3 效果觀察

1.3.1 營養狀況 由專人負責，應用SGNA評價患兒維持治療階段營養狀況，干預前及干預后每3個月評估1次，至1年后維持治療階段結束。

1.3.2 并發癥 并發癥觀察包括重癥感染、皮膚黏膜損傷、胰腺炎、血糖異常。重癥感染是指病原體侵入人體而引發的具有損傷性的劇烈全身反應，并具有對組織、器官損傷性的病理、生理過程及一組臨床癥狀，包括全身炎癥性反應（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）， 膿毒血癥（sepsis）以及發熱超過 1 周的任何感染等［11］。 皮膚黏膜損傷是指由各種因素造成皮膚黏膜上皮細胞損傷、壞死，通常以口腔、會陰、肛門等部位常見［5］。急性胰腺炎診斷標準參照2014年中華醫學會外科分會胰腺外科學組制訂的急性胰腺炎診治指南［12］。血糖異常為血糖值低于或高于正常值范圍［5］。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS17.0進行統計學分析。計數資料采用百分比和頻數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；等級資料采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 干預前后兩組患兒營養狀況比較

干預前后兩組患兒營養狀況比較見表1。從表1可見，干預后，觀察組患兒營養狀況優于對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.2 兩組患兒并發癥發生情況的比較

兩組患兒并發癥發生情況的比較見表2。從表2可見，觀察組患兒重癥感染、皮膚黏膜損傷、急性胰腺炎、血糖異常的發生率低于對照組，兩組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 干預前后兩組患兒營養狀況比較 n/%

表2 兩組患兒并發癥發生情況的比較 n/%

3 討論

3.1 持續營養干預有助于改善ALL患兒維持治療階段的營養狀況

研究表明［13－15］，40%～80%的惡性腫瘤患者存在嚴重的營養不良，高危ALL患兒在維持治療階段發生營養不良的風險為20%～80%。本結果顯示，干預前兩組患兒發生營養不良（包含輕度、中度、重度）的發生率分別為76.2%、77.4%，中重度營養不良的患兒分別為34.5%、38.1%。原因可能與以下因素有關：血液腫瘤患兒的能量、碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝均有很大程度改變［16－17］，尤其是高危ALL患兒由于體內分解代謝增加，蛋白質、脂肪與糖原合成減少，加上特殊治療使患兒出現嘔吐、食欲下降等不良反應，導致各種營養素攝入不足，蛋白質的代謝處于負氮平衡狀態［18］。評估患兒營養狀態是保證治療效果的一項很重要的工作。本研究采用由加拿大SECKER等專家修訂的SGNA［9］作為營養評價工具，該工具曾被視為篩查營養不良的金標準，其適用于31d～17.9歲兒童營養風險預測，具有較高的特異性，與傳統的營養指標有較高的一致性，并能預測與營養相關的臨床結局和營養支持效果，操作簡單易掌握，使患兒的營養風險評估準確、有效，為營養干預提供依據［19－20］。相關學者認為［21］，營養支持團隊及有效的營養支持方案有助于盡早達到目標能量。本研究根據評估情況，對于不同程度營養不良的患兒，實施個體化及持續性的營養干預，給予患兒及時的營養調整指引，避免了患兒及家屬因盲目增加營養素，導致機體負氮平衡失調，加大了代謝紊亂的風險，同時減少了因營養素構成不合理所造成的營養不足，有效地滿足了患兒不同階段、不同現狀的營養需求，從而達到改善ALL兒童營養狀況的目的。本結果顯示，干預后，觀察組患兒營養狀況優于對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

3.2 持續營養干預可降低ALL患兒維持治療階段并發癥的發生

患兒的營養狀況已成為各類并發癥發生的重要相關因素之一［22］，并直接影響了患兒的治療結局。營養不良不僅可造成兒童生長發育的速度減慢甚至停止，還可引起患兒抵抗力下降。結果顯示［23］，營養不良患者存在T淋巴細胞亞群的變化，即存在細胞免疫功能缺陷，表明營養不良程度與免疫系統的受損程度相關，營養不良的患者較無營養不良的患者化療后并發癥發生率明顯增加，其實質是由于營養不良的患者更易存在免疫系統的受損。ANDREAS［24］在對希臘 139例 ALL患兒的調查中發現，營養狀況是患兒感染及死亡的重要影響因子。寧方穎［25］對惡性腫瘤患者營養狀況的調查結果顯示，營養狀況越差，其重癥感染發生率越高，預后越差。由于化療藥物的毒性作用導致上皮細胞的損傷，破壞了皮膚黏膜屏障，加上化療引起的惡心、嘔吐，導致營養素及微量元素攝入不足，加重了皮膚黏膜的再生及修復功能的損傷［26］。因此需要合理補充營養素及微量元素以促進上皮細胞的修復與再生功能。因患兒的胰島被白血病細胞浸潤，及化療藥（如左旋門冬酰胺）使胰島功能受損，容易發生糖耐量異常和胰島素抵抗，引起高血糖或低血糖。飲食質量的改變容易誘發急性胰腺炎的發生［5］。因此，進行血糖及消化酶的定時監測，適當調整葡萄糖及蛋白質的攝入，調整飲食結構，對防止血糖異常及保護胰腺功能非常重要。本結果顯示，營養干預后的觀察組患兒皮膚黏膜損傷、重癥感染、胰腺炎、血糖異常的發生率低于對照組，兩組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

4 結論

維持治療階段是影響高危ALL患兒治療成功與否的重要階段之一，此期仍然是患兒營養不良發生的高峰期，患兒的營養狀況與治療結局密切相關。本結果表明，持續營養干預有助于改善ALL患兒維持治療階段營養狀況及降低并發癥的發生。因本研究是單一省內的多中心研究，具有一定的地域局限性，尚需要擴大研究區域，增加樣本的代表性，才能進一步反映該方法的臨床意義，下一步將繼續研究。