戊酸雌二醇聯合地屈孕酮與清宮術治療稽留流產后宮腔內組織殘留的臨床對照試驗

鐘樹林 吳雪薇 陳穎詩 劉應鋒 蕭麗娟

稽留流產又稱過期流產，指胚胎或胎兒已死亡滯留宮腔內未能及時自然排出者，目前臨床對其病理機制尚未完全闡明，可能與遺傳、環境、內分泌異常、免疫等因素有關[1]。目前，米非司酮配伍米索前列醇的非手術流產方式已在臨床廣泛應用，但既往資料顯示仍有20%患者宮腔內組織殘留[2]。清宮術對宮腔內組織殘留療效確切，但近年來有報道顯示清宮術可能損傷子宮內膜[3]。戊酸雌二醇和地屈孕酮是目前清宮術后常用的雌孕激素，但有關戊酸雌二醇聯合地屈孕酮直接用于稽留流產后宮腔內組織殘留的報道卻較少見[4]。本研究對比稽留流產后雌孕激素和清宮術的療效，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2014年3月至2017年9月在我院稽留流產后仍存在宮腔內組織殘留的120例患者，均符合稽留流產的診斷標準(胚胎或胎兒已死亡仍滯留在宮腔內尚未自然排出)，在我院接受口服米非司酮配伍米索前列醇終止妊娠，且經B超證實宮腔內有殘留組織，孕周<20周[5]。排除標準：①對試驗藥物過敏者；②肝、腎功能嚴重不全者；③合并有子宮畸形、生殖道急性炎癥或良惡性腫瘤者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。根據患者意愿分為觀察組66例、對照組54例。2組患者的年齡、BMI、孕次、產次及停經時間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

二、治療方法

觀察組：口服戊酸雌二醇(補佳樂)2 mg及地屈孕酮10 mg，每日2次，連續用藥10 d。對照組：行清宮術，患者取膀胱截石位，常規沖洗消毒陰道，固定宮頸上唇，沿子宮體方向置入探針，明確子宮大小、形態及宮內情況，再用宮頸擴張器擴張宮頸管，送入宮腔吸引器，維持負壓，進行反復刮吸，或用刮匙搔刮宮腔，清除妊娠組織，若發現吸瓶內有血性泡沫或子宮縮小，則提示清除干凈，結束手術。

表1 2組稽留流產后宮腔內組織殘留患者的一般資料比較

三、 觀察指標

于治療結束后1個月時評估療效，臨床治愈標準：月經恢復，陰道流血停止，血β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)恢復正常，妊娠物排出，B超無異常[6]。治療后每月定期復診1次，記錄2組患者術后6個月內宮腔粘連發生情況。宮腔粘連分為：①輕度，宮腔粘連面積占宮腔比例<25%；②中度，宮腔粘連面積占宮腔比例為25%～74%；③重度，宮腔粘連面積占宮腔比例≥75%。記錄2組治療后出血量、出血持續時間及月經復潮時間，治療結束后B超測量子宮內膜厚度，稱重法測量出血量。分別在治療前(首次入院時)和治療后(治療結束后6個月時)通過電話和入院復診形式，采用生活質量測定量表(EORTC QLQ-C30)評估患者生活質量，該量表分為5項，包括軀體、角色、情緒、社會、認知，共30個條目，分值越高代表生活質量越高。

四、統計學處理

結 果

一、 2組稽留流產后宮腔內組織殘留患者的療效比較

觀察組治愈57例，治愈率86%，有9例療程結束后B超復診仍見有殘留物，接受清宮術；對照組治愈49例，治愈率91%，有1例術后復診仍有殘留物，接受二次清宮。2組患者的治愈率比較差異無統計學意義(χ2=0.552，P=0.457)。

二、 2組稽留流產后宮腔內組織殘留患者的宮腔粘連發生率比較

觀察組治療后發生宮腔粘連2例(3%)，均為輕度，無粘連64例(97%)；對照組治療后發生宮腔粘連8例(15%)，其中輕度5例、中度2例、重度1例，無粘連46例(85%)。觀察組的宮腔粘連發生率(P=0.042)及粘連嚴重程度(Z=-2.345，P=0.019)均低于對照組。

三、治療后2組稽留流產后宮腔內組織殘留患者的恢復情況比較

治療后與對照組相比，觀察組患者的出血量較少、出血時間及月經復潮時間較短、子宮內膜較厚(P均<0.05)，見表2。

表2 治療后2組稽留流產后宮腔內組織殘留患者的恢復情況比較

四、治療前后2組稽留流產后宮腔內組織殘留患者的生活質量評分比較

治療前，2組患者的生活質量各項評分及總分比較差異均無統計學意義(P均<0.05)。治療后，觀察組生活質量評分中軀體、角色、情緒和總分均高于對照組(P均<0.05)，2組認知、社會評分比較差異無統計學意義(P均>0.05)，見表3。

表3 治療前后2組稽留流產后宮腔內組織殘留患者的生活質量評分比較 分

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與觀察組治療后比較，bP<0.05

討 論

稽留流產后子宮敏感度下降，收縮力逐漸降低，內源性前列腺素缺乏，使胚胎排出難度加大，造成清宮不全。另外，壞死組織長期遺留在宮腔，引起組織機化，并與子宮壁發生粘連，影響術后康復效果[7]。目前，臨床對稽留流產后宮腔內組織殘留的處理尚存在爭議，既往多主張二次清宮術[8-9]。近年來，清宮術對子宮內膜的損傷逐漸引起臨床重視。戊酸雌二醇為雌激素，地屈孕酮為口服孕激素，在清宮術后已得到廣泛應用，周芹芳等[10]在清宮術后使用戊酸雌二醇防止稽留流產清宮術后宮腔粘連。對于稽留流產后組織殘留患者，本研究對比戊酸雌二醇聯合地屈孕酮藥物性刮宮術與清宮術的療效，發現兩者治愈率比較差異無統計學意義，說明戊酸雌二醇聯合地屈孕酮與清宮術效果相似，且藥物治療更方便、更廉價，可避免清宮術中可能引起的手術創傷，更易被患者接受[11]。

戊酸雌二醇對子宮內膜生長有調控作用，能刺激子宮內膜生長，覆蓋已發生粘連的纖維瘢痕。劉鳳勤[12]報道，戊酸雌二醇能促進基質金屬蛋白酶-9、血管內皮生長因子等的形成，有助子宮內膜上皮化。另有研究顯示，子宮內膜厚度與雌激素用量和使用時間呈正比[13]。地屈孕酮是口服孕激素，具有較高的親和力，動物實驗證實地屈孕酮能作用于輔助性T細胞2，發揮妊娠保護作用[14]。本研究聯合應用戊酸雌二醇和地屈孕酮，結果顯示觀察組治療后子宮內膜厚于對照組，提示聯合雌孕激素不僅可獲得與清宮術相當的治愈率，還有助于保護子宮壁，對患者遠期生殖能力的恢復具有重要意義。本研究還顯示，治療后觀察組宮腔粘連發生率低于對照組，提示戊酸雌二醇聯合地屈孕酮較單純清宮術后宮腔粘連發生率低，這可能是因為戊酸雌二醇和地屈孕酮促進子宮內膜修復增生，進而造成宮內殘留組織與子宮壁分離，加快宮腔內殘留組織排出[15]。

本研究進一步對比治療后2組患者的月經復潮時間，結果顯示觀察組較對照組縮短，提示藥物性刮宮術較清宮術更有利于促進子宮復原，而一定的子宮內膜厚度是胚胎種植的基礎[16]。有學者認為，戊酸雌二醇可使子宮內膜增加，尤其是對于子宮內膜厚度<7 mm患者，能提高妊娠率[17]。本研究隨訪記錄了2組患者治療后6個月生活質量，顯示治療后2組生活質量評分較治療前均升高，且觀察組軀體、角色、情緒評分和總分均高于對照組，提示藥物性刮宮有助于提高患者生活質量，這可能是因藥物刮宮既能緩解臨床癥狀，又能促進月經早期復潮，進而增加患者妊娠信心，避免不良情緒。但本研究隨訪時間較短，未能對患者遠期妊娠情況進行比較，故戊酸雌二醇聯合地屈孕酮對改善患者妊娠率的效果還有待進一步隨訪觀察。

綜上所述，戊酸雌二醇聯合地屈孕酮與清宮術用于稽留流產均能獲得較高的治愈率，戊酸雌二醇聯合地屈孕酮有助于保護子宮內膜，促進患者早期康復。