Fibroscan、APRI及其聯(lián)合診斷慢性乙型肝炎肝纖維化（F≥2）價值的meta分析*

蔣 影，姚云清，汪 燕，龍 玲（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016）

乙型肝炎病毒經(jīng)不同途徑傳播，導(dǎo)致我國9 300萬人成為該病毒攜帶者，伴隨疾病進(jìn)展部分轉(zhuǎn)變成為慢性乙型肝炎（CHB）患者，所占比例為21.5%[1]。CHB可致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞持續(xù)損傷、細(xì)胞外膠原纖維過度增生并逐漸演變?yōu)楦斡不渲虚g過程即肝纖維化。且CHB患者因其早期多無明顯癥狀，使其不愿接受具有較多局限，但卻能明確進(jìn)行肝纖維化分級的肝穿刺活檢，延誤了臨床醫(yī)生對病情的判斷、合理治療、評估預(yù)后、監(jiān)測疾病進(jìn)展等。故需要無創(chuàng)性檢查實(shí)時監(jiān)測及診斷肝纖維化分級。近年來，有研究表明，聯(lián)合血清標(biāo)志物模型與影像學(xué)檢查可提高評估肝纖維化分級的效能[2]。同時，瞬時彈性成像（Fibroscan）和血清學(xué)模型的聯(lián)合診斷方法在國內(nèi)逐漸受到重視。Fibroscan已成為較成熟的有效工具用以評估肝纖維化分級，但因該項檢查易受客觀病情及主觀檢查手段等多種因素的影響[3-4]，故僅單純憑借Fibroscan評估肝硬化程度尚欠準(zhǔn)確。谷草轉(zhuǎn)氨酶-血小板計數(shù)比值（APRI）系基于2項常規(guī)血清學(xué)檢查指標(biāo)的一種可用于預(yù)測肝硬化（APRI＞2分）的血清學(xué)模型，APRI=[谷草轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值/正常上限/血小板計數(shù)（109L-1）]×100。但金文文等[5]進(jìn)行的系統(tǒng)評價表明，該診斷模型對顯著肝纖維化具有較好的診斷效能；且部分研究表明，F(xiàn)ibroscan聯(lián)合APRI可提高診斷CHB顯著肝纖維化的價值，但目前尚無相關(guān)系統(tǒng)評價給予證實(shí)，故本研究就Fibroscan、APRI及其聯(lián)合診斷是否可提高CHB肝纖維化無創(chuàng)性診斷的準(zhǔn)確性，及其能否使患者完全避免肝臟組織穿刺活檢進(jìn)行了評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 資料來源 資料來源于相關(guān)數(shù)據(jù)庫，包括Pubmed、Embase、Cochrane圖書館、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）以CHB患者為研究對象的中、英文原始文獻(xiàn)；（2）以肝臟病理活檢結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，病理結(jié)果分類標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用METAVIR分級或其他類似分級法，且同時分析了Fibroscan、APRI并包含其聯(lián)合診斷肝纖維化分級的準(zhǔn)確性；（3）文獻(xiàn)提供原始數(shù)據(jù)，可直接或間接計算真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)、假陰性數(shù)等。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表、研究對象重復(fù)且病例較少的文獻(xiàn)；（2）研究對象中合并其他肝臟疾病（其他肝炎病毒感染、酒精性及非酒精性肝脂肪變、自身免疫性肝炎、其他嗜肝病毒感染等）、嚴(yán)重膽道疾病、免疫缺陷疾病；（3）文獻(xiàn)納入的研究對象例數(shù)太少，并導(dǎo)致結(jié)果嚴(yán)重偏倚。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法 限定檢索時間為從建庫至2017年2月。檢索詞包括“l(fā)iver cirrhosis”“elasticity imaging techniques”“fibrosis”“ Fibroscan”“transient elastography”“AST toplatelet ratio index”“ APRI”“ 肝纖維化”“ 肝硬化”“瞬時彈性成像”“彈性成像”“谷草轉(zhuǎn)氨酶-血小板比值”等。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選和資料提取 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究人員獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，如雙方有分歧經(jīng)討論不能解決者由第三方定奪。提取的相關(guān)臨床及統(tǒng)計資料內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表時間、患者數(shù)、對照患者數(shù)、統(tǒng)計分析需要的四格表參數(shù)等。

1.2.3 質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險采用QUADAS診斷性實(shí)驗質(zhì)量評價工具給予評價，根據(jù)是否滿足該條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行“是”、“否”評價，部分滿足或從文獻(xiàn)中無法獲取則評價為“不清楚”。最后應(yīng)用Revman軟件對評價結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用STATA14.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用雙變量模型，采用雙變量箱式圖、Q檢驗等分析異質(zhì)性。應(yīng)用直觀漏斗圖評價納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。計算納入數(shù)據(jù)的合并靈敏度、特異度、診斷比值比及95%可信區(qū)間（95%CI），建立綜合受試者工作特征（SROC）曲線，計算曲線下面積AUC。根據(jù)分析診斷比值比及AUC數(shù)值大小評價和比較兩種診斷性實(shí)驗及其聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確性和價值。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 694篇，Pubmed檢出199篇，Embase檢出206篇，Cochrane圖書館檢出6篇、VIP檢出412篇、CNKI檢出536篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺檢出335篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)204篇，閱覽題目及摘要后篩除文獻(xiàn)1 195篇，進(jìn)一步通讀全文后以納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)5篇[6-10]。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價 納入的5篇文獻(xiàn)共857例患者。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.3 發(fā)表偏倚評價 納入文獻(xiàn) Fibroscan、APRI、Fibroscan聯(lián)合APRI診斷CHB早期肝纖維化回歸線基本呈 90°，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.02、0.04、0.39，P=0.98、0.97、0.73），表明不存在發(fā)表偏倚。

圖2 Fibroscan、APRI診斷肝纖維化（F≥2）合并靈敏度、合并特異度比較

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性檢驗 5篇文獻(xiàn)857例患者中陽性513例，陰性344例，采用雙變量箱式圖和線圖檢測異質(zhì)性，大部分點(diǎn)落在中心區(qū)域外及可信線內(nèi)，表明不存在異質(zhì)性。Fibroscan、APRI、Fibroscan 聯(lián)合 APRI異質(zhì)性檢驗均提示存在異質(zhì)性（Q=11.56、56.55、31.17，df=2、2、2，P=0.002、0.000、0.000）。以雙變量模型合并統(tǒng)計量。

圖3 Fibroscan、APRI診斷肝纖維化（F≥2）合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比比較

2.4.2 不同方法診斷肝纖維化（F≥2）價值比較 Fibroscan、APRI診斷 CHB 肝纖維化（F≥2）的合并靈敏度分別為 0.62、0.78，F(xiàn)ibroscan診斷 CHB 肝纖維化（F≥2）的合并靈敏度明顯低于 APRI（95%CI：0.55～0.68、0.64～0.87），F(xiàn)ibroscan、APRI診斷 CHB 肝纖維化（F≥2）的合并特異度分別為0.89、0.76，F(xiàn)ibroscan診斷CHB肝纖維化（F≥2）的合并特異度與 APRI無明顯差別（95%CI：0.78～0.94、0.61～0.86）。見圖 2。Fibroscan、APRI 診斷CHB肝纖維化（F≥2）的合并陽性似然比分別為5.37、3.23，F(xiàn)ibroscan診斷 CHB 肝纖維化（F≥2）的合并陽性似然比與 APRI無明顯差別（95%CI：2.76～10.46、2.13～4.90）；Fibroscan、APRI診斷 CHB 肝纖維化（F≥2）的合并陰性似然比分別為0.43、0.29，F(xiàn)ibroscan診斷CHB肝纖維化（F≥2）的合并陰性似然比與APRI無明顯差別（95%CI：0.36～0.52、0.20～0.43）；Fibroscan、APRI 診斷CHB肝纖維化（F≥2）的合并診斷比值比分別為12.44、11.05，F(xiàn)ibroscan診斷 CHB 肝纖維化（F≥2）的合并診斷比值比與 APRI無明顯差別（95%CI：5.73～26.99、7.24～16.87）。見圖3。Fibroscan聯(lián)合APRI診斷CHB肝纖維化（F≥2）的合并靈敏度、合并特異度、合并診斷比值比分 別 為 0.86（95%CI：0.69～0.95）、0.78（95%CI：0.68～0.85）、21.98（95%CI：8.38～57.64），明顯高于 Fibroscan、APRI（95%CI：0.69～0.95、0.68～0.85、8.38～57.64）。見圖4。Fibroscan、APRI、Fibroscan 聯(lián)合 APRI診斷肝纖維化（F≥2）的 AUC 分別為 0.74、0.84、0.87，F(xiàn)ibroscan 聯(lián)合APRI診斷CHB肝纖維化（F≥2）的AUC明顯優(yōu)于Fibroscan、APRI（95%CI：0.83～0.89、0.70～0.77、0.80～0.87）。見圖5～7。

圖4 Fibroscan、APRI聯(lián)合診斷肝纖維化（F≥2）的合并靈敏度、合并特異度、合并診斷比值比

圖5 Fibroscan診斷肝纖維化（F≥2）的SROC曲線

表1 納入文獻(xiàn)基本特征（n）

圖6 APRI診斷肝纖維化（F≥2）的SROC曲線

圖7 Fibroscan聯(lián)合APRI診斷肝纖維化（F≥2）的SROC曲線

3 討 論

CHB的進(jìn)展機(jī)制復(fù)雜，表現(xiàn)為肝細(xì)胞受損、肝外基質(zhì)異常沉積，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，最終炎癥反復(fù)存在，導(dǎo)致CHB發(fā)展為肝硬化，同時，增加了肝細(xì)胞肝癌罹患率［11］。

肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及血流動力學(xué)改變是一個動態(tài)過程，且有眾多來自全球的研究分析［12］，盡早、準(zhǔn)確地判斷肝硬化程度，并加用抗纖維化藥物干預(yù)可減緩肝硬化過程，甚至逆轉(zhuǎn)并消退肝纖維化。故及時診斷肝纖維化并給予干預(yù)可改善患者臨床結(jié)局。本研究對Fibroscan、APRI及其聯(lián)合診斷CHB肝纖維化的性能進(jìn)行了分析。

Fibroscan是由法國Echosens公司生產(chǎn)的通過測量肝臟硬度判斷肝纖維化及分級的一種新型檢測儀器。其以超聲影像為基礎(chǔ)，通過直觀影像視圖避開肝臟大血管、結(jié)節(jié)、囊腫等，實(shí)現(xiàn)對肝組織多角度的精確定位檢測。Fibroscan測量的瞬時肝臟硬度值大小與肝纖維化程度呈正比［13］。其優(yōu)勢包括：（1）可評估 CHB 肝纖維化程度［14］；（2）可用于監(jiān)測酒精性及非酒精性脂肪肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化、囊腫性纖維化肝病等其他肝臟疾病［15］；（3）操作簡單、動態(tài)、可重復(fù)性監(jiān)測肝臟硬度，實(shí)時評估抗纖維化及抗病毒療效并及時調(diào)整治療方案，同時，可預(yù)測有無原發(fā)性肝癌、上消化道出血等肝硬化并發(fā)癥。但該技術(shù)并非盡善盡美，其劣勢包括：（1）評估肝纖維化分級準(zhǔn)確性不同，區(qū)分輕度肝纖維化敏感性欠佳；（2）部分患者不能進(jìn)行該項檢查，如孕婦、體重指數(shù)大于28 kg/m2者、心臟起搏器植入者等；（3）影響肝臟硬度值因素包括膽汁淤積、肝臟炎癥程度、腹腔積液等，以及被檢查者谷草轉(zhuǎn)氨酶水平、肋間隙寬度、進(jìn)食，儀器操作者經(jīng)驗、方法等。

APRI系WAI等[16]研究表明可簡單、便捷地用于判斷慢性丙型肝炎引起的顯著肝纖維化的一種預(yù)測肝硬化模型。WAI等[17]進(jìn)一步研究表明，其同樣適用于CHB。該血清學(xué)模型評估顯著肝纖維化具有較高的準(zhǔn)確性，且其涉及基本檢查指標(biāo)，操作便捷、費(fèi)用易被患者接受，可多次隨訪及監(jiān)測，同時，能體現(xiàn)患者整體情況。但其缺點(diǎn)包括：（1）肝纖維化血清學(xué)模型的應(yīng)用需按公式計算；（2）對應(yīng)用的評價及選擇缺乏標(biāo)準(zhǔn)，同時，該診斷效能欠明確。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)ibroscan、APRI分別診斷肝纖維化（F≥2）的合并靈敏度分別為0.62、0.78，合并特異度分別為 0.89、076，AUC 分別為 0.74、084。表明 Fibroscan、APRI單獨(dú)診斷肝纖維化均具有較好的診斷價值，但未能達(dá)到滿意狀態(tài)，使患者完全避免肝臟組織活檢。為提高診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性，本研究進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，F(xiàn)ibroscan聯(lián)合 APRI診斷 CHB 肝纖維化（F≥2）的合并靈敏度為0.86，合并特異度為0.78，AUC為0.87，合并診斷比值比為21.98。比Fibroscan、APRI單一診斷價值更高，但仍不能完全替代診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”肝臟組織活檢。

聯(lián)合診斷可降低Fibroscan主觀、客觀因素的影響及檢測誤差，并通過APRI補(bǔ)充并適當(dāng)糾正肝臟炎癥、壞死等情況下出現(xiàn)的瞬時肝臟硬度值偏差，部分規(guī)避個體情況，更充分地反映肝纖維化，指導(dǎo)臨床醫(yī)生識別肝纖維化（F≥2）、及時合理給予藥物干預(yù)，且后續(xù)可連續(xù)重復(fù)監(jiān)測肝纖維化變化，同時，可評估藥物療效，減緩甚至避免肝纖維化惡化及出現(xiàn)并發(fā)癥等。

探尋meta分析中納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性來源十分重要，本研究納入5篇文獻(xiàn)中Fibroscan、APRI、Fibroscan聯(lián)合APRI異質(zhì)性檢驗均提示存在異質(zhì)性（Q=11.56、56.55、31.17，df=2、2、2，P=0.002、0.000、0.000）。考慮其原因：（1）張旭等[10]研究納入的病例組肝活檢分級較其他納入文獻(xiàn)病例組分級輕，且因研究病例數(shù)偏少，未進(jìn)行分層的亞組分析；（2）各研究中肝活檢病理學(xué)診斷結(jié)果采用了不同的分級方法；（3）各研究采用的檢測試劑并非完全相同，且檢查人員操作水平存在差異；（4）研究對象標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。

本研究尚有諸多不知之處：（1）有學(xué)者強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)ibroscan評價的是纖維化的量[18]。但納入文獻(xiàn)均以肝活檢病理學(xué)診斷作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，可能因取材誤差、肝內(nèi)血流動力學(xué)變化等導(dǎo)致Fibroscan準(zhǔn)確性降低。（2）Fibroscan測量的肝硬度值可能因多個因素使其準(zhǔn)確性較低。（3）本研究僅檢索了英文、中文文獻(xiàn)，且納入文章少且均為中文，可能造成語種及潛在發(fā)表偏倚。故尚需大樣本、高質(zhì)量的研究更科學(xué)、更客觀地評價Fibroscan、APRI及其聯(lián)合診斷肝纖維化（F≥2）的價值。（4）所納入文獻(xiàn)未進(jìn)行肝纖維化分級的分層研究，對各研究結(jié)果具有一定影響。因此，以后的研究在選擇研究對象時應(yīng)采用隨機(jī)抽樣，必要時進(jìn)行分層分析，且盡量采用盲法，以減少偏倚。

綜上所述，F(xiàn)ibroscan聯(lián)合APRI診斷肝纖維化（F≥2）可彌補(bǔ)單項檢查的不足，對CHB肝纖維化（F≥2）的診斷具有協(xié)同作用，可提高其準(zhǔn)確性，協(xié)助臨床醫(yī)生診斷肝纖維化（F≥2）并適時選擇時機(jī)治療預(yù)防其惡化，其為最經(jīng)濟(jì)、合理改善CHB患者臨床結(jié)局的診斷方式。同時，該聯(lián)合診斷方法簡單、便捷，且可反復(fù)評價肝纖維化程度，能識別肝纖維化的演變，指導(dǎo)臨床抗病毒治療方案和時機(jī)，對判斷療效具有較高的評估價值。但其仍不能完全替代肝臟組織活檢，仍有部分患者需進(jìn)行有創(chuàng)檢查以確診。故需繼續(xù)發(fā)展肝纖維化無創(chuàng)診斷方法，且為準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床工作，仍需大樣本、高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行評估。