hs-CRP聯合D-二聚體對急性心梗PCI術后亞急性支架內血栓形成的預測價值

苑廣洋，田鳳石，劉勇，劉運德

近年來，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的應用使急性心肌梗死（AMI）患者死亡率呈現下降趨勢［1-2］，但亞急性支架內血栓形成（subacute stent thrombosis，SST）作為PCI術后的嚴重并發癥，威脅患者生命，限制了PCI的發展。有研究表明PCI術后SST發生率僅為1%～5%，病死率卻高達20%～25%［3］。國內外多項研究均證實SST是多因素共同作用的結果，與冠心病危險因素、機體高凝狀態、支架治療不當等因素有關［4-5］。病理生理學研究證明炎癥反應貫穿于冠心病發生、發展的始終，炎癥反應指標超敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）等與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關［6］。D-二聚體（D-dimer）反映纖維蛋白的功能狀態，是急性血栓形成的敏感指標［7］。國外研究證明，支架貼壁不良是影響SST的獨立危險因素，能預測PCI術后SST的發生［5］，但該結果有賴于冠狀動脈造影（CAG）檢查，操作復雜且費用較高，患者依從性差。本研究嘗試探究hs-CRP、D-dimer及二者聯合預測PCI術后SST的價值，以期為臨床識別PCI術后高?；颊?，預防、治療SST提供新的指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2012年1月—2018年1月天津醫科大學總醫院與天津市第四中心醫院收治的接受PCI治療的AMI患者9 261例，其中PCI術后出現SST患者72例（占0.78%），定義為SST組；根據冠心病危險因素比例匹配原則，在PCI術后未出現SST患者中抽取210例，定義為對照組。納入標準：（1）符合AMI診斷標準，參照美國心臟病學會（AHA）和美國心臟病學會基金會（ACCF）2011年不穩定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死（UA/NSTEMI）指南標準，經CAG檢查確診［8］。（2）年齡＞18歲。（3）成功行急診PCI治療。排除標準：（1）既往發生心梗。（2）既往行PCI治療。（3）嚴重心功能衰竭或左室射血分數（LVEF）≤0.30。（4）合并嚴重肝、腎功能異常。（5）合并惡性腫瘤、急性炎癥、內分泌疾病等影響血液炎癥指標的疾病。（6）妊娠、哺乳期婦女。（7）PCI圍手術期死亡。所有入組對象本人或其家屬簽署知情同意書，本研究符合醫院倫理委員會要求并通過審批。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 根據患者入院病歷信息，收集性別、年齡、體質量指數、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、冠心病家族史等冠心病危險因素，支架置入術前1周、1個月內心絞痛、心梗發作情況；根據患者入院后查體結果，收集收縮壓、舒張壓和PCI術后24 h肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、D-dimer、hs-CRP、同型半胱氨酸（Hcy）、肌酐（Cre）、空腹血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、LVEF；根據患者PCI手術記錄收集冠脈病變情況（單支病變、多支病變、B2/C病變）、支架置入數目、總長度、支架貼壁情況。

1.2.2 PCI 所有PCI手術均由我院高資歷醫師在有經驗助手配合下嚴格按操作規程完成。所有患者入院后常規口服阿司匹林300 mg+硫酸氯吡格雷300 mg抗血小板聚集治療。術前靜脈或口服藥物控制血壓在90/60 mmHg至140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）范圍內，糖尿病患者皮下注射胰島素控制血糖在3.9～6.1 mmol/L。常規消毒鋪巾后，首選右側橈動脈穿刺入路。通過CAG結果確定罪犯血管及狹窄程度，沿導絲置入球囊，在病變部位預擴張后置入藥物洗脫支架（DES），根據支架擴張情況選擇性球囊后擴張。術中及術后持續比伐盧定抗凝治療。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件對數據進行分析，計量資料用±s來表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗。將單因素分析中P＜0.1的指標納入多因素Logistic回歸分析，篩選SST的影響因素，計算OR值及95%置信區間。繪制hs-CRP、D-dimer、hs-CRP+D-dimer預測SST的ROC曲線，根據約登指數測定最佳cutoff值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組間一般資料比較 SST組患者術后D-dimer、hs-CRP、支架貼壁不良發生率、支架置入數目高于對照組，LVEF低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。2組其余各項指標差異均無統計學意義，見表1～3。

2.2 影響SST的多因素Logistic回歸分析 以是否發生SST為因變量（是=1，否=0），將一般資料的單因素分析中P＜0.1的項目［LDH、D-dimer、hs-CRP、Glu、LVEF（LVEF＞0.50=1，LVEF≤0.50=0）、支架貼壁不良（是=1，否=0）、支架數目（＞1個=1，≤1個=0）］納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示：LDH、支架數目對SST的發生無影響，D-dimer升高、hs-CRP升高、Glu升高、支架貼壁不良是SST的獨立危險因素，LVEF＞0.50是SST的保護因素，見表4。

2.3 hs-CRP、D-dimer及兩者聯合預測SST的ROC曲線 分別用因素Logistic回歸分析中OR值較大的hs-CRP、D-dimer預測SST，其ROC曲線下面積分別為0.762、0.638。經ROC曲線分析，hs-CRP對SST的最佳cutoff值為20.81 mg/L，其敏感度為41.7%，特異度為98.6%；D-dimer對SST的最佳cutoff值為1.17 μg/L，敏感度為95.8%、特異度為30.0%；hs-CRP聯合D-dimer的ROC曲線下面積為0.875，對SST的最佳cutoff值為14.28，其敏感度為77.8%，特異度為80.5%，見圖1。

3 討論

目前我國心血管病死亡位于居民疾病死亡構成的首位［9］。隨著PCI技術的成熟，AMI患者急診PCI治療的人數較以前明顯增加，根據國家衛計委PCI網絡申報數據，2016年全國冠心病介入治療總例數達666 495例，其中STEMI患者直接PCI達55 833例，占38.9%［9］。隨著PCI的廣泛開展，PCI術后并發癥的防治逐漸受到關注。SST是指支架植入術后24 h至1個月間支架內再發血栓，病情兇險，患者一旦發生SST，其病死率高達20%～25%［10］。國內外多項研究證明，SST與冠心病危險因素、AMI臨床特點、支架因素、PCI技術因素、病變血管情況等多種因素相關［11］。高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、肥胖、性別（女性）、高齡和冠心病家族史構成冠心病主要危險因素［11］。據研究報道，LVEF、肝腎功能、血清學炎癥指標等因素均能影響SST的發生和預后［12-13］。支架因素方面，與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架減輕了局部免疫反應和血管內皮增生，但內皮化延遲可能會導致SST。PCI過程中導絲通過血管、不當的球囊擴張和支架釋放均能對血管內膜造成損傷，進而激活內源性凝血過程，形成血栓［14-15］。國外研究結果提示多支病變、B2/C型病變同樣是SST的獨立危險因素［16-17］。

Tab.1 Com parison of risk factors of coronary heart disease between SST group and control group表1 SST組和對照組冠心病危險因素對比

Tab.2 Com parison of general information between SST group and control group表2 SST組和對照組臨床資料對比

Tab.3 Com parison of coronary angiography related data between SST group and control group表3 SST組和對照組冠脈造影相關資料

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of SST表4 影響SST的多因素Logistic回歸分析

Fig.1 The ROC curves of hs-CRP,D-dimer and hs-CRP-D-dimer for predicting SST圖1 hs-CRP、D-dimer、hs-CRP-D-dimer預測SST的ROC曲線分析

本研究采用回顧性研究的方法，對比2組患者各項SST危險因素，發現D-dimer、hs-CRP和血糖升高、LVEF降低、PCI術后支架貼壁不良、總置入支架數目較多可能是SST的危險因素。進一步Logistic回歸分析結果說明D-dimer、hs-CRP和血糖升高、支架貼壁不良是SST的獨立危險因素，LVEF＞0.50是SST的保護性因素。D-dimer主要反映纖維蛋白溶解功能，在體內高凝狀態、血栓形成、溶栓治療時會增高。PCI術中及術后冠脈血流動力學改變、血管內皮炎癥反應、支架相關的免疫反應均使血液處于高凝狀態。hs-CRP作為炎癥反應的敏感指標，近年來被廣泛應用于判斷冠心病臨床預后，可能與冠脈粥樣硬化過程中內皮細胞炎性反應有關［18］，本研究結論與之前報道基本一致。目前認為長期血糖升高可刺激血管內皮細胞發生局部炎癥、氧化應激，引起血管內皮增生和動脈粥樣硬化，但目前尚未檢索到國內外血糖水平升高導致SST的相關報道，筆者推測，與血糖水平正常的冠心病患者相比，糖尿病患者冠脈多呈現彌漫病變，基礎血管床和冠脈內皮細胞功能均較差，可能是影響PCI術后支架內皮附著，更易導致SST的一個原因。LVEF＜0.50提示心功能不全，AMI合并心功能不全時冠脈血流受限，造成冠脈缺血缺氧的惡性循環。

國外血管內超聲研究證實PCI術后支架貼壁不良、血管形態不滿意是SST的獨立危險因素。但血管內超聲為有創性檢查，花費較高。hs-CRP和D-dimer均是冠心病患者PCI術前常規檢查項目，檢查方便快捷，國外研究證實其和冠心病預后有一定相關性［19-20］。因此本研究嘗試將影響SST多因素Logistic回歸分析結果中OR值較大的兩項：hs-CRP和D-dimer的聯合指標hs-CRP+D-dimer用于預測SST，結果顯示其ROC曲線下面積為0.875，在最佳cutoff值14.28時，其敏感度為77.8%，特異度80.5%，是預測PCI術后SST的滿意指標，較目前單獨使用一項指標檢測具有一定診斷優勢，為今后冠心病患者PCI術后無創檢測是否發生SST提供了研究基礎和理論依據。

本研究為回顧性研究，尚存在以下不足：（1）由于SST發病率較低，入選病例較少，根據年齡、性別比例選擇對照組可能存在選擇偏倚。（2）所有患者均使用藥物洗脫支架治療，缺乏不同類型支架治療間的對比。（3）沒有將不同患者藥物治療情況納入研究范圍。在今后的研究中應繼續擴大樣本，并根據不同藥物治療情況進行分層設計。

綜上所述，本研究發現D-dimer、hs-CRP和血糖升高、支架貼壁不良是影響SST的獨立危險因素，LVEF＞0.50是SST的保護性因素，hs-CRP和D-dimer的聯合診斷指標hs-CRP-D-dimer是預測AMI患者PCI術后發生SST的理想指標，是今后PCI術后患者無創檢測SST的潛在指標，具有一定的簡潔操作性和可重復性，值得進一步研究。