中國女性患者溴隱亭陰道給藥治療高催乳素血癥有效性和安全性的Meta分析

袁洪波　張伶俐　楊春松　劉硯韜

中圖分類號 R984 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0111-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.28

摘 要 目的：系統評價中國女性患者溴隱亭陰道給藥治療高催乳素血癥的有效性和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、The Cochrane Liabrary、Excerpta Media Database、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc），收集中國女性患者采用溴隱亭口服片陰道給藥（試驗組）對比溴隱亭口服給藥（對照組）治療高催乳素血癥的隨機對照試驗（RCT）。對符合納入標準的研究提取資料并按照Cochrane 系統評價員手冊5.1.0評價納入研究的方法學質量后，采用Rev Man 5.1統計軟件對血清泌乳素（PRL）水平、月經改善率、妊娠恢復率、溢乳消失率、消化道不良反應發生率、神經系統不良反應發生率指標進行Meta分析。結果：共納入16項RCT，合計1 175例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者消化道不良反應發生率[OR=0.14，95%CI（0.09，0.23），P<0.001]、神經系統不良反應發生率[OR=0.32，95%CI（0.11，0.90），P=0.03]顯著低于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者血清PRL水平[MD=0.24，95%CI（-0.94，1.41），P=0.69]、月經改善率[RD=0.04，95%CI（-0.04，0.11），P=0.32]、妊娠恢復率[RD=0.01，95%CI（-0.08，0.10），P=0.84]、溢乳消失率[RD=0.05，95%CI（-0.03，0.13），P=0.20]比較，差異均無統計學意義。結論：溴隱亭陰道給藥與口服給藥相比，在療效方面無顯著差異，在消化道不良反應率、神經系統不良反應率方面存在明顯優勢，安全性更高，建議開發陰道給藥的溴隱亭制劑。

關鍵詞 溴隱亭；陰道給藥；口服給藥；系統評價；有效性；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effectiveness and safety of bromocriptine by vaginal delivery in the treatment of hyperprolactinemia in Chinese female patients， and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， The Cochrane Liabrary， Excerpta Medica Database， Chinese Journal Full-text Database， Wanfang Database and China Bxdxiology Medicine disc， randomized controlled trials （RCTs） about bromocriptine oral tablets by vaginal delivery （trial group） vs. bromocriptine by oral administration （control group） in the treatment of bromocriptine in Chinese female patients were collected. After data extraction， quality evaluation of included studies with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis of serum level of Prolactin levels， the rate of menstruation improvement， the rate of pregnancy recovery， the rate of galactorrhea disappearance， the incidence of ADR in digestive tract and the incidence of ADR in nervous system was conducted by using Rev Man 5.1 statistical software. RESULTS： A total of 16 RCTs were included， involving 1 175 patients. The results of Meta-analysis showed that the incidence of ADR in digestive tract [OR=0.14，95%CI（0.09， 0.23），P<0.001] and ADR in nervous system [OR=0.32，95%CI（0.11， 0.90），P=0.03] in trial group were significantly lower than control group， with statistical significance. There was no statistical significance in serum level of PRL [MD=0.24，95%CI （-0.94， 1.41），P=0.69]， the rate of menstruation improvement [RD=0.04，95%CI （-0.04， 0.11），P=0.32]， the rate of pregnancy recovery [RD=0.01，95%CI （-0.08， 0.10），P=0.84] or the rate of galactorrhea disappearance [RD=0.05，95%CI （-0.03， 0.13），P=0.20] between 2 groups. CONCLUSIONS： Compared with oral administration， bromocriptine by vaginal delivery has no significant difference in therapeutic efficacy but has obvious advantages in the incidence of ADR in digestive tract and in nervous system and better safety. It is suggested to development the special vaginal delivery preparation of bromocriptine.

KEYWORDS Bromocriptine；Vaginal delivery；Oral administration； Systematic evaluation； Effectiveness； Safety； Meta-analysis

高催乳素血癥（Hyperprolaceinemia，HPRL）是由多種因素導致垂體前葉嗜酸性細胞分泌過多的血清泌乳素（Prolactin，PRL）引起的下丘腦-垂體-性腺軸功能失調所致的內分泌疾病。該病多發于女性，亦見于男性。HPRL臨床上多表現為閉經、溢乳、不孕、習慣性流產、性功能障礙等癥[1-2]。不同檢測人群中HPRL的發病率不盡相同，在未經選擇的正常人群中，HPRL發病率為0.4%；而在計劃生育門診人群中，HPRL的發病率為5%[3]。

引起HPRL的原因可歸納為生理性、藥理性、病理性和特發性4類。HPRL的治療可分為藥物、手術和放療治療，臨床以藥物治療為主。溴隱亭是第一個用于臨床的多巴胺激動藥，是目前臨床上用于治療HPRL的常規藥物，據中華醫學會婦產科學分會內分泌學組2016年發布的《女性高催乳素血癥診治共識》可知，口服溴隱亭治療HPRL可使60%～80%的患者血清PRL水平降至正常、異常泌乳消失或減少，80%～90%的患者恢復排卵月經，70%的患者生育[4]。口服溴隱亭治療HPRL雖然治療效果良好，但仍有10%～18%的患者對溴隱亭不敏感或不耐受，出現惡心、嘔吐等不良反應癥狀[4]。

為了減少溴隱亭的不敏感或不耐受所導致的不良反應癥狀，更好地發揮其治療效果，近年來國內外出現了大量溴隱亭陰道給藥與口服給藥的對照研究。莫琳玲等[5]研究認為溴隱亭陰道給藥與口服給藥治療HPRL合并不孕，二者療效差異比較無統計學意義；而林靜等[6]研究認為溴隱亭陰道給藥的療效顯著優于口服給藥的療效。目前尚無溴隱亭陰道給藥與口服給藥的Meta分析。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了溴隱亭陰道給藥對比口服給藥治療HPRL的療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 血清PRL水平>25 ng/mL（1.12 nmol/L）伴有溢乳、月經紊亂或閉經、無排卵和不孕等臨床癥狀，確診為HPRL的正常育齡期中國女性患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者采用溴隱亭口服片陰道給藥，對照組患者溴隱亭口服給藥，試驗組患者劑量為1.25～5 mg/次，對照組劑量不超出《女性高催乳素血癥診治共識》劑量要求，療程不限。

1.1.4 結局指標 療效指標：血清PRL水平、月經改善率、妊娠恢復率、溢乳消失率；安全性指標：消化道不良反應和神經系統不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 ①無對照的研究；②同一作者的研究排除舊研究選用最新的研究；③重復的文獻；④綜述和病例報告；⑤非RCT；⑥數據不完整的研究；⑦非中國女性患者。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Liabrary、Excerpta Medica Database（Embase）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫（WanFang Database）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc），檢索時限為各數據庫建庫起至2017年8月。中文檢索詞：“高催乳素血癥”“溴隱亭”“溴隱停”“外用”“陰道”；英文檢索詞：“Hyperprolactinemia”“Bromocriptine”“Administration”“Intravaginal”。均采用主題詞加自由詞的檢索方式。

1.3 文獻質量評價與資料提取

由兩位研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻、提取數據并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或與第三位研究者協商解決。按照Cochrane 系統評價員手冊5.1.0對納入研究進行質量評價，具體包括以下6個方面：1）具體隨機分配方法；2）分配方案是否隱藏；3）是否采用盲法；4）結果數據的完整性；5）是否選擇性報告研究結果；6）其他偏倚來源。并運用Jadad評分量表對納入研究的質量進行定量評價[7]。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.1統計軟件進行Meta分析。首先對納入研究進行異質性分析，根據I 2值及P值來判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析[8]。連續型變量采用均數差（MD）為效應分析統計量；分類變量采用率差（RD）、比值比（OR）、相對危險比（RR）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI）表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及納入研究基本信息

按照相應的檢索詞檢索，初檢出文獻136篇，排除各數據庫重復文獻54篇后，余82篇；閱讀標題和摘要后排除明顯不符合納入條件的文獻，剩22篇；進一步閱讀全文，嚴格按照納入與排除標準進行篩選后，最終納入16篇（項）研究[5-6，9-22]，合計1 175例患者，其中試驗組589例，對照組586例。試驗組患者陰道給藥劑量為1.25～5 mg/次，每晚1次；對照組患者給藥劑量為1.25～7.5 mg/次，1～3次/d，療程均為1～6個月。文獻篩選流程見圖1。

2.2 方法學質量評價結果

16項研究[5-6，9-22]均為RCT，均為中文文獻。16項研究均只有隨機字樣，但具體方法不明；均未描述分配方案隱藏、盲法；均使用Jadad評分量表進行質量評價，得分為0～2分，所納入研究文獻質量均較低，詳見表1。納入研究偏倚風險見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

Meta分析結果見圖4。

2.3.1 血清PRL水平 11項研究[6，10-17，19，22]報道了血清PRL水平（合計930例患者），各研究間無統計學異質性（P=0.43，I 2=2%），采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示，兩組患者血清PRL水平比較，差異無統計學意義[MD=0.24，95%CI （-0.94，1.41），P=0.69]。詳見圖4A。

將各項研究按患者血清PRL水平的觀測時間點進行亞組分析。結果，試驗組患者在1個月的血清PRL水平與對照組比較，差異有統計學意義；兩組患者在第7 d、15 d、2個月的血清PRL水平相比，差異均無統計學意義，詳見表2。

2.3.2 月經改善率 7項研究[6，9-10，12-13，16，18] （共計患者480例）報道了月經改善率，各研究間無統計學異質性（P=0.45，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示，兩組患者月經改善率比較，差異無統計學意義 [RD=0.04，95%CI （-0.04，0.11），P=0.32]。詳見圖4B。

2.3.3 妊娠恢復率 7項研究[5，9，12，16，18，20，22] （共計312例患者）報道了妊娠恢復率，各研究間無統計學異質性（P=0.93，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示，兩組患者妊娠恢復率比較，差異無統計學意義 [RD=0.01，95%CI （-0.08，0.10），P=0.84]。詳見圖4C。

2.3.4 溢乳消失率 7項研究[5-6，9-10，16，12，18]（共計312例患者）報道了溢乳消失率，各研究間無統計學異質性（P=0.63，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示，兩組患者溢乳消失率比較，差異無統計學意義[RD=0.05，95%CI（-0.03，0.13），P=0.20]。詳見圖4D。

2.3.5 消化道不良反應發生率 7項研究[6，9，13，16，18-19，21]（共計445例患者）報道了消化道不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.09，I 2=46%），采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示，試驗組患者消化道不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.14，95%CI（0.09，0.23），P<0.001]。詳見圖4E。

2.3.6 神經系統不良反應發生率 4項研究[9，13，16，21]（共計305例患者）報道了神經系統不良反應發生率。各研究間無統計學異質性（P=0.83，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示，試驗組患者神經系統不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.32，95%CI（0.11，0.90），P= 0.03]。詳見圖4F。

2.4 納入研究發表偏倚

各研究血清PRL水平、月經改善率、妊娠恢復率、溢乳消失率、消化道不良反應發生率、神經系統不良反應發生率Meta分析的Eggers檢驗P均>0.05，提示無明顯發表偏倚，詳見表3。

3 討論

HPRL是由于各種原因導致血清PRL水平異常升高（>25 ng/mL ），臨床特征為溢乳及月經紊亂、不育、頭痛等。引起HPRL的原因很多，包括腫瘤、炎癥、創傷等因素，以垂體催乳素瘤為最常見原因。溴隱亭對功能性或腫瘤引起的血清PRL水平升高均能產生抑制作用，有效降低催乳素水平，縮小垂體瘤體積[23]，使閉經-泌乳婦女月經和生育能力得以恢復。口服溴隱亭迅速從胃腸道吸收，其中90%經肝臟首關效應代謝[24]，服后3 h 達高峰水平，半衰期為3.3 h，因口服常致惡心、頭痛、眩暈、疲勞、便秘、直立性低血壓等消化道及神經系統不良反應，部分患者因不良反應明顯而無法堅持系統治療[9-10]。經陰道給藥后，溴隱亭幾乎全部可經陰道吸收[23]，且完全避開了肝臟首關效應。

本研究是以血清PRL水平、月經改善率、妊娠恢復率、溢乳消失率、消化道不良反應發生率、神經系統不良反應發生率為結局指標，系統評價溴隱亭陰道給藥治療HPRL的有效性和安全性，結果顯示：在有效性方面，溴隱亭陰道給藥與口服給藥比較，在月經改善率、妊娠恢復率、溢乳消失率方面差異均無統計學意義；在血清PRL水平方面，陰道給藥療效隨給藥時間延長，有逐步優于口服給藥的趨勢。在安全性方面，溴隱亭陰道給藥消化道不良反應發生率、神經系統不良反應發生率均顯著低于口服給藥，差異有統計學意義。這可能與以下因素有關：溴隱亭陰道給藥，不直接通過肝臟代謝，藥物可經陰道吸收，入血濃度持續升高，可維持較長作用時間，可以在獲得口服給藥同樣療效的情況下，最大程度地減少消化道不良反應和神經系統不良反應，還可減少用藥量，提高患者的依從性，減少因不良反應所致的中斷用藥，從而縮短療程，提高患者康復率。

綜上所述，溴隱亭陰道給藥與傳統口服給藥比較，在療效方面無顯著差異，在消化道不良反應率、神經系統不良反應率方面存在明顯優勢，安全性更高，建議開發陰道給藥的溴隱亭制劑。

本研究存在的局限性：（1）只納入中文文獻，存在選擇偏倚的可能；（2）納入的16項研究均只有隨機字樣，具體方法不明，均未描述分配方案隱藏、盲法，存在選擇偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能；（3）所納入研究文獻質量偏低；（4）所納入的研究均為回顧性研究，沒有前瞻性研究；（5）陰道給藥血清PRL水平隨時間延長，有逐步優于口服給藥的趨勢，但是否呈時間-劑量關系，還需大量的研究予以證實。因此，本研究所得結論需謹慎對待。

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（收稿日期：2017-05-23 修回日期：2017-10-30）

（編輯：劉 柳）