沙利度胺治療強直性脊柱炎療效的Meta分析

邢偉鵬　李無陰　侯宏理　田濤濤

中圖分類號 R593.23 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0116-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.29

摘 要 目的：系統評價沙利度胺治療強直性脊柱炎的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、萬方數據庫、Medline、PubMed、Elsevier 數據庫和The Cochrane Library，并查閱納入文獻的參考文獻，收集單用沙利度胺或者沙利度胺聯合其他常規藥物（試驗組）對比常規治療或者其他藥物（對照組）治療強直性脊柱炎療效的隨機對照試驗（RCT），提取資料并根據改良Jadad評分量表評價納入研究質量后，采用Rev Man 5.1統計軟件對有效率、強直性脊柱炎活動指數（BASDAI評分）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）水平、胸廓活動度、枕臂距、Schober試驗結果、晨僵時間及外周關節腫痛數進行Meta分析。結果：最終納入10項RCT，共636例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率[OR=2.50，95%CI（1.36，4.62），P=0.003]、胸廓活動度[MD=0.22，95%CI（0.01，0.42），P=0.04]、枕臂距[MD=-0.82，95%CI（-1.32，-0.32），P=0.001]、Schober試驗結果[MD=0.64，95%CI（0.28，0.99），P=0.000 4]、晨僵時間[MD=-2.33，95%CI（-3.92，-0.73），P=0.004]均顯著優于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者BASDAI評分[MD= -4.40，95%CI（-8.96，0.16），P=0.06]、ESR[MD=-3.51，95%CI（-7.76，0.74），P=0.11]、CRP水平[MD=-1.60，95%CI （-3.22，0.03），P=0.05]、外周關節腫痛數[MD=-0.06，95%CI（-0.29，0.17），P=0.60]比較，差異均無統計學意義。結論：沙利度胺對患者中軸關節癥狀的改善有更明顯的效果；而在外周關節功能的改善及炎性指標的控制方面，沙利度胺與常規用藥的療效相當。

關鍵詞 強直性脊柱炎；沙利度胺；療效；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of thalidomide in the treatment of ankylosing spondylitis， and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS： Retrieved from Chinese Journal Full-text Database，China Science and Technology Journal Database， China Biology Medicine disc， Wanfang database， Medline， PubMed， Elsevier database and Cochrane library， the references of the included literatures were also reviewed，randomized controlled trials （RCTs） about thalidomide alone or combined with other routine drug （trial group） versus routine treatment or other drug （control group） in the treatment of ankylosing spondylitis were collected. After data extraction， quality evaluation of included studies by modified Jadad scale， Meta-analysis of response rate， bath ankylosing spondylitis disease activity index （BASDAI） score， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reaction protein （CRP） level， thoracic mobility， pillow wall distance， Schober trial result， morning stiffness time and the number of peripheral joints with swelling and pain were conducted by using Rev Man 5.1 statistical software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 636 patients. Results of Meta-analysis showed that response rate [OR=2.50，95%CI（1.36，4.62）， P=0.003]， thoracic mobility [MD=0.22，95%CI（0.01，0.42）， P=0.04]， occipital wall distance [MD=-0.82，95%CI （-1.32，-0.32）， P=0.001]， Schober trial result [MD=0.64，95%CI（0.28，0.99）， P=0.000 4] and morning stiffness time [MD=-2.33，95%CI（-3.92，-0.73）， P=0.004] of trial group were significantly better than those control group， with statistical significance. There were no statistical significance in BASDAI score [MD=-4.40，95%CI（-8.96，0.16）， P=0.06]， ESR [MD=-3.51，95%CI（-7.76，0.74），P=0.11]， CRP level [MD=-1.60，95%CI（-3.22，0.03），P=0.05] or the number of peripheral joints with swelling and pain [MD=-0.06， 95%CI（-0.29，0.17）， P=0.60] between 2 groups. CONCLUSIONS： Thalidomide shows significant improve effect on ankylosing spondylitis. Thalidomide is more effective than conventional drugs in the improvement of peripheral joint function and the control of inflammatory indicators.

KEYWORDS Ankylosing spondylitis； Thalidomide； Efficacy； Meta-analysis

強直性脊柱炎是以侵犯中軸關節為主的慢性炎性疾病，其病變涉及中軸關節及其附屬韌帶，臨床亦可見累及外周關節，如骶髂關節等，該疾病在炎癥性關節炎中占第2位[1]，且發病者以青壯年男性居多，其臨床表現主要為受累關節的疼痛及僵硬感，非甾體類消炎藥被廣泛應用于強直性脊柱炎的基礎治療，臨床上存在接受非甾體抗炎藥治療6個月以上仍未能緩解病情的難治性強直性脊柱炎患者[2-3]。有研究表明沙利度胺能靶向減少患者體內腫瘤壞死因子（TNF-α）的產生[4]，對難治性強直性脊柱炎有良好的療效[5]，目前探討沙利度胺對強直性脊柱炎治療優勢的臨床報道較少，報道所涉及的樣本量較小。鑒于此，本研究采用Meta分析方法系統評價了沙利度胺治療強直性脊柱炎的療效，為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究，語種限制為中文與英文。

1.1.2 研究對象 強直性脊柱炎患者，近兩年沒有生育要求，且脊柱等關節未發生畸形。

1.1.3 干預措施 試驗組患者采用沙利度胺或者沙利度胺聯合其他常規藥物治療，對照組患者采用常規或者其他藥物治療；沙利度胺劑量不限。

1.1.4 結局指標 有效率、強直性脊柱炎活動指數（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI評分）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）水平、胸廓活動度、枕壁距、Schober試驗結果[6]、晨僵時間及外周關節腫痛數。

1.2 排除標準

（1）未設立對照組的研究；（2）未提供樣本大小的研究；（3）中英文重復發表的文章；（4）無法獲取原文或準確數據的文獻；（5）動物實驗；（6）未詳細描述納入、排除標準的低質量文獻；（7）不同的文獻若來源于同一醫院同一科室，審閱并保留新近發表的文章。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、萬方數據庫、Medline、PubMed、Elsevier 數據庫和 The Cochrane Library，查閱納入文獻的參考文獻以避免漏檢，檢索時限為各數據庫建庫起至2016年9月。中文檢索詞：“強直性脊柱炎”“隨機對照”“沙利度胺”“反應?！?；英文檢索詞：“Thalidomide”“Ankylosing spondylitis”“Randomized controlled trial”“Spondylitis”“Ankylosing”“Spondylar-thropathies”，采用主題詞與自由詞相結合的形式進行檢索[7]。

1.4 資料提取及質量評價

由兩位研究員獨立制作文獻基本信息表格進行文獻基本信息的提取并交叉核對，意見不一致時通過討論解決或征求第三方意見解決。提取的信息包括：文獻的一般資料（作者、發表年份、研究類型、研究分組方法，研究采用的診斷標準，試驗組及對照組的處理措施，療程等），質量評價相關指標等。 參照改良Jadad評分量表[8]對納入研究進行方法學質量評價，包括：（1）隨機序列的產生：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；（2）分配隱藏：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；（3）盲法：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；（4）撤出與退出：描述為1分，未描述為0分?？偡譃?～7分，得分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法

使用Cochrane提供的Rev Man 5.1統計軟件進行Meta分析。對納入研究進行異質性檢驗，根據I 2值及P值來判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則分析找出異質性的來源，根據異質性的原因對文獻進行亞組分析，若異質性無法消除，則采用隨機效應模型，若文獻異質性太大，則進行描述性分析，并采用倒漏斗圖對文獻進行發表偏倚及試驗方法學分析。連續型變量采用標準差（MD）表示；計數資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR）表示，各效應量均給出95%置信區間（CI）。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

按照檢索策略，共檢索到國內外文獻421篇，經過閱讀文獻標準及摘要，刪除與研究主題不符的文獻373篇，對入選的48篇文獻進一步閱讀，根據納入標準最終入選10篇（項）研究[9-18]，其中中文8篇[9-13，16-18]、英文2篇[14-15]。

2.2 納入研究基本信息

其納入10項研究，共636例患者。基本信息詳見表1。

2.3 方法學質量評價結果

納入的10項研究中，10項為RCT[9-18]，其中有1項研

究使用了隨機數字表進行分組[16]，其余9項研究未詳細說明隨機方法[9-15，17-18]。所納入研究均未提及盲法，有1項研究描述了病例的退出與失訪[16]。只有1項研究[16]得分在4～7分之間，屬于高質量研究，其余9項研究得分在1～3分之間，屬于低質量研究[9-15，17-18]。

2.4 Meta分析結果

Meta分析結果見圖1。

2.4.1 有效率 6項研究報道了有效率，共336例患者[9，11-13，17-18]。各研究間無統計學異質性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.50，95% CI（1.36，4.62），P=0.003]，詳見圖1A。

2.4.2 BASDAI評分 5項研究報道了BASDAI評分，共302例患者[11，14-15，17-18]。各研究間有統計學異質性（P<0.01，I 2=99%），閱讀各項研究未發現明顯的異質性來源，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，兩組患者BASDAI評分比較，差異無統計學意義[MD=-4.40，95% CI（-8.96，0.16），P=0.06]，詳見圖1B。

2.4.3 ESR 9項研究報道了ESR，共556例患者[9-15，17-18]。各研究間有統計學異質性（P<0.01，I 2=88%），各研究間不存在明顯的異質性來源，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，兩組患者ESR水平比較，差異無統計學意義[MD=-3.51，95% CI（-7.76，0.74），P=0.11]，詳見圖1C。

2.4.4 CRP水平 9項研究報道了CRP水平，共556例患者[9-15，17-18]。各研究間有統計學異質性（P<0.01，I 2=86%），各研究間不存在明顯的異質性來源，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，兩組患者CRP水平比較，差異無統計學意義[MD=-1.60，95% CI（-3.22，0.03），P=0.05]，詳見圖1D。

2.4.5 胸廓活動度 6項研究報道了胸廓活動度，共395例患者[9-12，16-17]。各研究間無統計學異質性（P=0.66，I 2= 0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者胸廓活動度顯著大于對照組，差異有統計學意義[MD=0.22，95%CI（0.01，0.42），P=0.04]，詳見圖1E。

2.4.6 枕壁距 5項研究報道了枕壁距，共339例患者[10-11，13，16-17]。各研究間有統計學異質性（P<0.01，I 2=68%），各研究間不存在明顯的異質性來源，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者枕壁距顯著小于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.82，95%CI（-1.32，-0.32），P=0.001]，詳見圖1F。

2.4.7 Schober試驗結果 6項研究報道了Schober試驗，共395例患者[9-12，16-17]。各研究間無統計學異質性（P=0.20，I 2=32%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者Schober試驗結果顯著大于對照組，差異有統計學意義[MD=0.64，95% CI（0.28，0.99），P=0.000 4]，詳見圖1G。

2.4.8 晨僵時間 6項研究報道了晨僵時間，共409例患者[9-13，16]。各研究間無統計學異質性（P=0.16，I 2=38%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者晨僵時間顯著小于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.33，95% CI（-3.92，-0.73），P=0.004]，詳見圖1H。

2.4.9 外周關節腫痛數 4項研究報道了外周關節腫痛數，共254例患者[9-10，12-13]。各研究間無統計學異質性（P=0.92，I 2=0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，兩組患者外周關節腫痛數比較，差異無統計學意義[MD=-0.06，95% CI（-0.29，0.17），P=0.60]，詳見圖1I。

2.5 發表偏倚分析

以CRP水平為指標進行倒漏斗圖分析。結果，倒漏斗圖分布不對稱，提示納入的文獻可能存在比較大的發表偏倚及臨床異質性，詳見圖2。

3 討論

強直性脊柱炎患者發病初期受累關節即有疼痛及僵硬感，其痛感呈游走性，疼痛持續時間較長，炎癥反應可表現在中軸關節及外周關節，患病關節的僵硬及疼痛嚴重影響了患者的生活和工作，隨著病情進展，上述關節可發生炎性骨質破壞及骨贅形成，最終導致關節畸形及關節融合，使患者喪失勞動及部分生活能力。目前對強直性脊柱炎的發病機制尚無定論，現代研究表明TNF-α對強直性脊柱炎病情的進展起重要作用[19]，其能促進炎性細胞對受累組織的浸潤，同時激活破骨細胞的活性，導致受累關節骨質破壞，此外白細胞介素-6（IL-6）和IL-23等因子在強直性脊柱炎病情的發展中也起了重要調控作用[20]，IL-23被認為能上調TNF-α的表達，能激活軟骨及滑膜細胞基質金屬蛋白酶的活性，加重受累關節的炎性反應，導致軟骨溶解。TNF-α拮抗藥通過抑制TNF-α從而改善患者病情，抑制患者炎性癥狀及病情進展，改善患者的骨質破壞，被認為是治療強直性脊柱炎的特效藥，然而其價格昂貴，因此難以在臨床長期應用。

強直性脊柱炎除生物制劑治療外還包括“積極體育鍛煉，口服非甾體類抗炎藥、改善病情的抗風濕藥及生物制劑治療”，有研究認為柳氮磺吡啶對強直性脊柱炎患者的外周關節炎癥有一定的臨床療效[21]，對于強直性脊柱炎中軸癥狀的療效未見相關臨床研究支持[22]。近年來有研究認為沙利度胺對某些強直性脊柱炎具有一定療效，認為其能通過作用于單核細胞從而減少TNF-α及IL-12的產生[23]，具有抑制血管形成、降低黏附分子活性的作用[24]，該作用可解釋其具有良好的抗炎抗免疫效果，且相關動物實驗表明沙利度胺能顯著改善模型大鼠的關節炎性癥狀[25]。

通過搜集篩選沙利度胺有關的臨床研究文獻，共納入10項RCT。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率、胸廓活動度、枕臂距、Schober試驗結果、晨僵時間均顯著優于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者BASDAI評分、ESR、CRP水平、外周關節腫痛數比較，差異均無統計學意義。胸廓活動度反應患者胸椎的受累程度，其數值大則提示患者胸椎受累程度輕；Schober試驗結果反應患者腰椎的受累程度，其數值大則提示患者腰椎受累程度輕；枕壁距反應患者頸椎的受累程度，其數值小則提示患者頸椎受累程度輕；晨僵時間短，提示患者外周關節受累程度輕。綜上所述，沙利度胺對患者中軸關節癥狀的改善有更明顯的效果；而在外周關節功能的改善及炎性指標的控制方面，沙利度胺與常規用藥的療效相當。

本文局限性：Meta分析倒漏斗圖顯示研究所納入的文獻可能存在較大的發表偏倚；所納入文獻的測量標準不同，且年限跨度較大（2002-2016年）；納入文獻的診斷標準不同；納入的研究較少，且質量參差不齊。因此，本研究所得結論需謹慎對待，尚需大樣本、多中心研究進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] 張瑩，初同偉.強直性脊柱炎基礎研究進展[J].重慶醫學，2011，40（19）：1957-1959.

[ 2 ] 黃建華，黃建武，李慧輝，等.益氣清痹解毒湯聯合依那西普對難治性強直性脊柱炎活動期患者血清TNF-α、IL-6的影響[J].中國藥房，2012，23（23）：2180-2182.

[ 3 ] 陳慕芝，孫學斌，段紅妍.依那西普與柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎的效果[J].中國醫藥導報，2015，12（7）：82- 85.

[ 4 ] SAMPAIO EP，SARNO EN，GALILLY R，et al. Thalidomide selec-tively inhibits tumor necrosis factor alpha production by stimulated human monocytes[J]. J Exp Med，1991，173（3）：699-703.

[ 5 ] 黃烽，古潔若，趙偉，等.反應停治療強直性脊柱炎的臨床與實驗研究[J].中華風濕病學雜志，2002，6（5）：309-315.

[ 6 ] 瓦爾德曼，倪家驤，何明偉.疼痛物理診斷：癥狀與體征圖譜[M]. 2版.北京：北京大學醫學出版社，2011：212.

[ 7 ] 滕明義，陳勇川.依度沙班對比華法林預防房顫患者卒中療效及出血風險的Meta分析[J].中國藥房，2016，27（24）：3385-3389.

[ 8 ] BA?ARES R，ALBILLOS A，RINC?N D，et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding：a meta-analysis[J]. Hepatology，2002，35（3）：609-615.

[ 9 ] 莊俊漢，葉志中，張麗君，等.反應停治療強直性脊柱炎的臨床研究[J].中國藥物與臨床，2002，2（6）：363-366.

[10] 宋純，王華杰，范秀珍.沙利度胺治療活動型強直性脊柱炎臨床療效觀察[J].中國藥業，2006，15（16）：53-54.

[11] 林志翔，戴祿壽，鄭良成，等.沙利度胺治療強直性脊柱炎療效觀察[J].實用醫學雜志，2007，23（13）：2079-2080.

[12] 王燕，王玨輝.沙利度胺治療強直性脊柱炎臨床分析[J]. 臨床薈萃，2007，22（20）：1491-1492.

[13] 吳建紅.沙利度胺治療強直性脊柱炎65例臨床觀察[J]. 臨床合理用藥雜志，2009，2（15）：11-12.

[14] YANG PT，XIAO WG，QIN L，et al. A pilot study on changes of macrophage colony stimulating factor and transforming growth factor beta1 in male patients with ankylosing spondylitis taking thalidomide[J]. Ann Rheum Dis，2010，69（4）：781-782.

[15] DENG XH，ZHANG JL，ZHANG J，et al. Thalidomide reduces recurrence of ankylosing spondylitis in patients following discontinuation of etanercept[J]. Rheumatol Int，2013，33（6）：1409-1413.

[16] 李永紅，陶麗紅，錢科威.沙利度胺治療強直性脊柱炎的臨床療效及其對炎癥因子表達水平的影響[J].山西醫藥雜志，2016，45（3）：247-249.

[17] 孟利花.沙利度胺聯合柳氮磺吡啶對強直性脊柱炎的臨床療效和安全性評估[J].山西醫藥雜志，2016，45（5）：596-598.

[18] 甘俊松.沙利度胺聯合柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎的臨床觀察[J].數理醫藥學雜志，2016，29（1）：75-76.

[19] SCHULZ M，DOTZLAW H，NEECK G. Ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis：serum levels of TNF-α and its soluble receptors during the course of therapy with etanercept and infliximab[J]. Biomed Res Int，2014.DOI：10.1155/2014/675108.

[20] 馬琳.強直性脊柱炎患者炎癥和骨代謝細胞因子的表達及其與中醫證型的相關性研究[D].石家莊：河北醫科大學，2012.

[21] CHEN J，LIU C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis[J]. Cochrane Database Syst Rev，2014，27（11）：CD00- 4800.

[22] 王健，吉健華，王醫林，等.沙利度胺與柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎效果比較觀察[J].人民軍醫，2016，59（1）：45-47.

[23] CARVALHO AT，SOUZA H，CARNEIRO AJ，et al. Therapeutic and prophylactic thalidomide in TNBS-induced colitis：Synergistic effects on TNF-α，IL-12 and VEGF production[J].World J Gastroenterol，2007，13（15）：2166- 2173.

[24] 劉曦，劉愛京，邵福靈.沙利度胺治療風濕性疾病機制的研究進展[J].中華風濕病學雜志，2006，10（6）：366-368.

[25] 劉曦，邵福靈，劉愛京.沙利度胺與膠原誘導型關節炎大鼠炎癥因子的表達[J].中國組織工程研究，2010，14（20）：3666-3668.

（收稿日期：2017-02-10 修回日期：2017-06-10）

（編輯：劉 柳）