糖尿病腎病中醫藥診治進展

姜嫄嫄 王悅芬 李平

摘要 糖尿病腎病是糖尿病患者的主要微血管病變之一，亦是導致終末期腎臟病的重要原因之一。中醫藥診治糖尿病腎病有多種理論學說，從不同角度闡釋了糖尿病腎病的病機，其中大部分醫家認為氣陰兩虛，腎絡瘀阻為主要病因病機。文章將糖尿病腎病中醫藥診治進展進行了總結。

關鍵詞 糖尿病腎病；三焦氣化；邪伏膜原；腎絡癥瘕；風邪；熱邪；本虛標實；綜述

AbstractDiabeticnephropathyisoneofthemajormicroangiopathyindiabeticpatients.Itisalsooneoftheimportantcausesofend-stagerenaldisease.TherearemanytheoriesinthediagnosisandtreatmentofdiabeticnephropathybytraditionalChinesemedicine.Thepathogenesisofdiabeticnephropathyisexplainedfromdifferentangles.Mostofthedoctorsbelievethatdeficiencyofqiandyinisthemaincauseandpathogenesis.Anewwesternmedicinefordiabeticnephropathyhasacertainprotectiveeffectonthekidney.Thispaperreviewedtheprogressofdiagnosisandtreatmentofdiabeticnephropathyfromtwoaspects.

KeyWordsDiabeticnephropathy；Qitransformationofsanjiao；Latentpathogeninthepleurodiaphragmaticinterspace；Abdominalmassinkidneycollateral；Windpathogen；Heatpathogen；Rootdeficiencyandmanifestationexcess；Review

中圖分類號：R587.1；R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.004

糖尿病腎病（DiabeticNephropathy，DN）是糖尿病患者最主要的微血管病變之一。目前，在我國DN發病率呈上升趨勢。逐漸成為導致終末期腎臟病的首位病因[1]。中醫學早就對糖尿病腎病有所認識及研究，先是《金匱要略》提出：“氣盛則溲數，溲數即堅，堅數相博，即為消渴”。提出了消渴的病名，根據其臨床表現相當于現代醫學的糖尿病。后《證治準繩.消癉》指出“渴而多飲為上消（經謂膈消），谷善饑為中消（經謂消中），渴而便數有膏為下消（經謂腎消）[2]”。提出了“腎消”的病名，相當于現代醫學的糖尿病腎病。后《太平圣惠方》卷五十三進一步闡述：“飲水隨飲便下，小便味甘而白濁，腰腿消瘦者，腎消也”。指出糖尿病腎病會出現蛋白尿這一特征[3]。隨著現代醫學對糖尿病腎病的研究深入，中醫藥防治也取得了很大進展，本文將糖尿病腎病中醫藥診治進展進行總結。

1分類綜述

1.1中醫病因病機研究

1.1.1三焦氣化學說張昆[4]指出糖尿病腎病IV期疾病發展中，其病機雖然可以概括為其本為脾腎氣陰兩虛，其標為瘀水互結，歸根為底多由三焦氣化、通調及臟腑功能失調，導致整體的陰陽的失和而發病。以三焦辨證為理論基礎，益氣養陰、化瘀利水作為其治療糖尿病腎病IV期的治療原則。運用三焦分消飲治療糖尿病腎病IV期，可以通過降低尿蛋白定量，改善糖、脂代謝功能的紊亂，防治感染，改善腎臟微循環，增強DN患者機體的免疫力，能有效延緩腎小球硬化的發展導致腎臟損傷的速度。李尊元[5]認為消渴病日久，三焦氣化失常，樞機不利，而見“腎消”（糖尿病腎病）。金麗霞[6]等認為糖尿病屬中醫“消渴”范疇，三焦氣機郁久化熱，燥熱耗傷陰津，形成糖尿病陰虛燥熱的基本病機。

1.1.2邪伏膜原學說清代醫家周學海把“膜原”定義為人體內夾縫之處的間隙，提出“伏邪皆在膜原”。祝志岳[7]提出南征教授繼承了國醫大師任繼學的思想理論，認為消渴病的病位之本在于人體之散膏，病之標在于三焦。所謂散膏，在《難經·第四十二難》中有記載：“有散膏半斤，主裹血，溫五臟，主藏意”。這里的散膏主要指脾臟周圍的組織，即今之胰腺。

1.1.3腎絡癥瘕學說吳以嶺[8]倡導“絡病學說”，主張從絡論治糖尿病腎病，他認為氣陰兩虛是糖尿病腎病的發病基礎，絡脈瘀阻、津凝痰聚是糖尿病腎病的發病關鍵，絡息成積是糖尿病腎病主要病理產物。呂仁和[9]認為糖尿病腎病的基本病機是消渴病日久，治不得法，傷陰耗氣，復加以痰、熱、郁、瘀互相積聚于腎之絡脈，先形成“微型癥瘕”，逐步使腎體受損，腎用失司，腎元按虛、損、勞、衰規律發展，在整個病程進展中，“微型癥瘕”的形成是病理關鍵。張勝容[34]等認為DN就是在糖尿病氣陰兩虛基礎上，濕、痰、瘀內阻于腎絡而成，“腎絡瘀滯”貫穿DN發病全過程，逐漸形成了從“腎絡瘀滯”論治糖尿病腎病思想，并創立保腎方Ⅱ號。

1.1.4風邪致病學說趙進喜[10]基于炎性反應、免疫損傷機制與中醫學風邪致病相關理論，提出糖尿病腎病從風論治，觀察發現糖尿病腎病常見皮膚瘦癢、疼痛走竄、頭暈目底、腿腳抽筋等“風毒”和“內風”的表現，因此，治療糖尿病腎病在強調益氣養陰、化瘀散結的同時，重視祛風通絡治法。柴可夫[11]認為糖尿病腎病的發病與風邪密切相關，風邪不僅可由外感而來，也可因虛而生。內外相合、風邪伏絡是糖尿病腎病的核心病機。李琦[12]教授在多年的臨床實踐中發現，糖尿病腎病多與“風邪擾腎”密切相關，治療時在補腎的基礎上從“祛風”突破往往效如桴鼓。

1.1.5熱邪致病學說早在《黃帝內經》中就有提及對消渴病“火熱”病機的認識。《素問·奇病論》論“脾癉”指出：“肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”；《靈樞·五變》論“消癉”指出：“怒則氣上逆……血脈不行，轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”。氣虛可致發熱，陰虛可生內火，熱久陰津受損，損傷肝腎，甚至灼傷脈絡。加之痰濕內阻，均可使血行不暢，瘀阻脈絡，最終導致陰陽兩虛。現代醫家王耀獻[13]教授認為“熱”是糖尿病腎病的初始病因，早期為熱入腎絡、腎絡郁閉之郁熱；中期為熱伏腎絡、結為癥瘕之積熱；晚期為腎氣衰敗、濁熱次生之濁熱。

1.1.6本虛標實學說李平[14]教授認為糖尿病腎病病程較久，不同階段病機有所側重，但總以本虛標實，虛實夾雜為其特點，糖尿病腎病初期患者普遍存在腎陰虛內熱的表現，早中期氣陰兩虛最為多見。標實證有血瘀、氣滯、痰濕、熱結、濕熱、郁熱、水濕之分，其中以血瘀、熱結、痰濕為多見，中期可見有水濕。而糖尿病腎病晚期腎體勞衰，腎用失司，濁毒內停，五臟受損，氣血陰陽衰敗，本虛證可兼有陰虛、陽虛，甚或氣血陰陽俱虛，三者均存在氣血之虛。標實證有血瘀、氣滯、痰濕、結熱、濕熱、郁熱、水濕、濕濁內留、飲邪內停、虛風內動、濁毒動血、濁蒙神竅之分，同時普遍存在濕濁毒邪內留證候。現代醫家大多認為，氣陰兩虛為糖尿病腎病的基本病機，且貫穿于糖尿病腎病發病過程的始終。標實主要包括燥熱、瘀血、痰濁、水濕等[15]。亦有醫家認為本虛為脾腎虧虛、腎虛燥熱，標實為瘀血、水濕、濁毒。腎虛燥熱，瘀血內停是本病的基本病機，貫穿該病始終[16]。糖尿病腎病發展至Ⅳ期以上，往往伴有頑固的高血壓，能否理想降壓，成為決定糖尿病腎病預后的重要因素。從中醫角度看，糖尿病腎病高血壓多由于腎陰虧虛，肝木失養，肝陽上亢，并可兼夾水飲、瘀血等病理因素，亦有醫家認為肝與糖尿病腎病的關系不容忽視[17]。

1.1.7中醫病因病機的現代研究糖尿病腎病發病機制十分復雜，包括了眾多因素參與，總的來說是起始于糖代謝障礙所致的血糖過高，在一定遺傳背景以及一些相關的獲得性危險因子參與下，通過啟動了許多細胞因子的網絡，終于造成全身一些重要臟器的損害。其中腎臟損害即為糖尿病腎病[1]。

1.1.8遺傳因素-Klotho基因與腎藏精王嵐[18]對KlothoG-395A基因與糖尿病腎病進行了研究，發現KlothoG-395A多態性與糖尿病腎病病情輕重程度無關但A等位基因的出現可能增加了2型糖尿病患者發生腎損害的風險，攜帶A等位基因的糖尿病腎病患者可能更易出現水腫加重。并認為Klotho基因缺陷與中醫學的“腎精虧虛”有相關性。

1.1.9腎臟血流動力學異常與瘀血阻絡糖尿病腎病患者的腎小球處于高濾過高灌注狀態，這種狀態會使腎小球內血流流量改變，應力改變[19]。高壓力、高濾過還會啟動腎小球內RAS興奮，促進腎小球毛細血管上皮足突細胞上血管緊張素II的1型受體（AT1受體）表達過多，其后果可以導致足突細胞脫落及凋亡，破壞足突細胞對蛋白濾過的屏障機制，進一步導致腎小球及小管間質損害[1]。這與中醫學的腎絡癥瘕、瘀血阻絡學說有一定的相關性。郭倩[20]通過試驗證明化瘀通絡中藥具有確切的降低DN大鼠尿蛋白和減輕腎臟病理損傷的作用，這可能與其糾正脂代謝紊亂、改善血液高凝狀態、保護內皮完整性以及抑制異常血小板活化有關。這也驗證了DN瘀血阻絡證的存在。

1.1.10血管活性物質代謝異常與中醫的熱毒核轉錄因子NF-κB是一種重要的核轉錄細胞因子，參與了諸多免疫炎性反應過程，單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）對單核細胞具有趨化活性，可激活單核細胞和巨隧細胞向病變部位聚集，釋放更多炎性反應因子，促進病情進展[21]。管凌志[22]臨床觀察發現糖尿病腎病患者血清NF-κB、MCP-1表達水平與對照組相比明顯升高，并且與尿白蛋白排泄率升高明顯正相關，表明NF-κB、MCP-1參與了糖尿病腎病發生、發展過程。通過中醫藥治積極療，阻斷PI3K/Akt/NF-κB（磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt，也稱PKB）簡稱PDK/Akt）信號轉導通路，抑制PDK、Akt激活，上調PTEN表達，進而下調NF-κB、MCP-1炎性反應因子的表達水平，可有助于延緩糖尿病腎病的進展[23]。PI3K/Akt信號通路的負調拴基因PTEN具有特異磷酸酯酶活性，PTEN可阻斷PI3K/Akt信號傳導通路，進而發揮對腎臟的保護作用[24-26]。邢玲玲[27]等研究表明在糖尿病腎病腎臟姐織中隨著PTEN的表達下調，Akt磷酸化，PI3K/Akt信號通路激活，使得足細胞損傷，大分子蛋白從穿孔漏出，使得病情加重。這些理論可能與中醫理論的熱毒有一定相關性。

1.1.11晚期糖基化終末產物（AGEs）與邪伏膜原學說王悅芬[28]等提出在糖尿病患者和動物的血管壁及腎臟中，AGEs含量明顯增加，在腎臟AGEs與晚期糖基化終產物受體（RAGE）結合后可通過氧化應激誘導血小板衍化生長因子及轉化生長因子的表達，促進細胞外基質的產生，增加血管通透性，使血液處于高凝狀態等機制參與腎臟纖維化的進展，可能與邪伏膜原學說有一定一致性。

1.2中醫治療方法

1.2.1中醫經方劉興國[29]在西醫治療基礎上應六味地黃丸合生脈湯加減輔助治療，可進一步降低早中期DN患者尿微量白蛋白和血清Cys-C水平，從而延緩DN的進一步發展。王涓涓[30]等研究發現在控制飲食、適當運動、降糖、降壓等綜合治療基礎上，小陷胸湯合補陽還五湯觀察組可明顯改善早期糖尿病腎病患者的臨床癥狀，明顯改善患者腎功能，保護腎臟，從而減輕糖尿病腎病患者的腎臟損害，有效延緩糖尿病腎病的病情發展。趙云芳教授在當歸芍藥散基礎上加入有行氣通絡之功的陳皮、檳榔、紫蘇，對于糖尿病腎病有較好療效[31]。郭娟英[32]采用真武湯加味治療DNⅣ期患者，能改善臨床癥狀、減輕蛋白尿，能調節糖代謝，從而降低終點事件的發生率，對DN病情起到延緩作用好的療效。

1.2.2自擬方李平教授帶領團隊，根據中醫“肝腎同源”理論，提出“益氣柔肝、活血通絡”法治療糖尿病腎病顯性蛋白尿的新思路。在該法則的指導下，她們研制了糖腎方，近十年來，在全國范圍內開展了兩批中藥糖腎方治療糖尿病腎病多中心臨床試驗[33-34]，研究發現糖腎方可以改善顯性蛋白尿期患者腎小球濾過率，有效降低尿蛋白和尿L-FABP[35]，延緩其進入終末期腎病的時間，突破了現代醫學治療糖尿病腎病的瓶頸。王悅芬[28]等通過研究發現補腎活血方可通過增加尿液AGEs排泄減少AGEs在糖尿病腎病大鼠腎臟的蓄積，降低尿蛋白排泄，減少氧化應激水平，從而發揮其對糖尿病腎病的防治作用。張勝容根據多年經驗自擬改良保腎方Ⅱ號對于減少DN患者的尿蛋白、緩解臨床癥狀有明顯療效，優于單純西藥觀察組，并能保護腎功能、穩定血糖和血脂。保腎方Ⅱ號能夠減少血管緊張素Ⅱ的產生，從而對基質金屬蛋白酶-MMP-2/TIMP-2平衡進行調節，通過抑制糖尿病腎病大鼠的TGF-β1mRNA與蛋白表達，上調MMP-2而下調TIMP-2，減少細胞外基質，延緩糖尿病腎病大鼠腎功能的進展[36]。王耀獻教授結合“腎絡癥瘕”學說，根據和解聚散法，創立和解聚散方用于治療糖尿病腎病取得較好療效[13]。李素霞、李建民等創立通絡保腎復方可以抑制脂多糖LPS誘導的腎小球足細胞的增殖，上調腎小球足細胞nephrin的表達，減少蛋白尿的發生，從而延緩糖尿病腎病的進一步發展[37]。高彥彬[38]等通過多中心隨機雙盲對照臨床試驗發現糖腎寧顆粒可明顯減少早期DKD患者尿白蛋白，從而有效地阻止早期患者的進展是治療早期DKD安全有效的藥物。

1.2.3中成藥路文靜、楊洪濤[39]等認為尿毒清顆粒通過對轉化生長因子（TGF-β1）、Nephrin、Podocin蛋白、光抑素C（CysC）、核轉錄因子（NF-κB）及血管內皮生長因子（VEGF）的表達進行拮抗性干預，并且改善高糖、高脂、微炎癥等危險狀態，以保護腎小球內皮細胞、足細胞，防止腎小球硬化和間質纖維化，穩定腎功能，修復腎臟病理改變，減緩DN進展，其保護腎臟的作用機理非常明確。劉愛[40]等通過臨床觀察發現黃葵膠囊聯合雷公藤多苷片治療糖尿病腎病患者可取得顯著的治療效果。王榮[41]等通過Meta分析發現腎炎康復片聯合西醫常規療法治療DN療效明顯優于單一西醫療法，值得臨床推廣。

1.2.4中藥外用趙文景[42]等通過臨床觀察發現應用中藥藥浴配合西醫基礎治療能夠明顯減輕DN水腫，改善乏力及憋氣等癥狀，減少利尿劑的使用，部分患者甚至可以不使用利尿劑，并能減少蛋白尿，維持腎功能穩定，不升高血尿酸，延長了部分患者進入腎臟替代治療的時間。趙晨男[43]等認為灌腸療法配合內服的補益中藥，達到補虛不戀邪，祛邪不傷正的效果，中藥保留灌腸療法無論配合西醫治療還是內服中藥，在臨床上治療糖尿病腎病的應用前景可佳。

1.2.5針灸韓向莉[44]等通過臨床研究發現，解郁健脾滋腎祛瘀湯配合針灸治療肝郁脾腎兩虛、瘀血濁毒內阻型早期DN療效顯著，能有效降糖、降脂，改善腎功能，減少尿蛋白，對機體整體調節，延緩DN進展。劉焱[45]等通過臨床觀察發現溫和灸聯合血塞通通過降低患者三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白明顯改善早期糖尿病腎病患者臨床癥狀，降低尿蛋白，而達到治療糖尿病腎病的目的。

1.2.6耳穴貼敷糖尿病腎病的病變臟腑主要責于腎，而腎開竅于耳，耳為宗脈之聚，將王不留行子貼壓在相應的穴位上可改善微循環[46]。陳利平[47]中藥內服同時給予穴位注射、穴位貼敷、耳穴貼敷等中醫適宜技術治療糖尿病腎病取得了較好的療效。

2討論

糖尿病腎病是由于糖尿病遷延不愈，耗傷氣陰所致。其主要病位在脾、腎，但與心、肝、肺多臟腑密切相關。其病機是一個動態的變化過程，目前有多種理論學說，從不同角度闡釋了糖尿病腎病的病因病機，近年來，中醫藥對糖尿病腎病的治療已顯示出獨特優勢。中醫藥不但能控制病情發展，且能改善臨床癥狀，同時中藥多靶點的治療，且相對不良反應小、安全，適用慢性病長期服用。在中醫理論基礎上結合現代醫學對糖尿病腎病也進行了一系列臨床及基礎研究，但是尚沒有統一的中醫辨證分型標準，缺乏統一的療效判定標準，重復性研究較多，創新性研究較少，我們應充分利用現代科學技術，聯合西醫有效療法，發揮中醫藥的優勢，同時中西醫結合進一步深入藥物作用靶點及機制的研究，必將給糖尿病腎病的治療帶來新的希望，為糖尿病腎病治療提供更有力的依據。

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（2018-05-10收稿責任編輯：張文婷）