白蛋白結合型紫杉醇聯合抑癌散結湯治療胰腺癌的臨床療效

鞏天曉 王海莉 王豪勛 韓娜 王健

摘要 目的：探討白蛋白結合型紫杉醇聯合抑癌散結湯治療胰腺癌的臨床療效。方法：選取2013年4月至2017年6月鄭州大學第二附屬醫院收治的胰腺癌患者66例，隨機分為對照組及觀察組，每組33例。對照組患者以GEM化療方案聯合白蛋白結合型紫杉醇治療，觀察組在對照組的基礎上聯合抑癌散結湯治療，連續治療6個月后，統計2組臨床療效及KPS評分；檢測并比較治療前后2組血清腫瘤標志物水平；比較2組患者治療期間不良反應發生情況。結果：治療6個月后觀察組RR為75.76%，較對照組的51.52%顯著升高（P<0.05）；治療6個月后，觀察組患者KPS評分有效率為87.88%，較對照組的66.67%顯著升高（P<0.05）；且觀察組KPS評分亦顯著高于對照組（P<0.01）；與治療前比較，治療后2組血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原125（CA125）水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）；與對照組比較，觀察組治療期間Ⅰ+Ⅱ級惡心嘔吐、轉氨酶升高及Ⅲ+Ⅳ血小板減少患者比例均顯著降低（P<0.05）。結論：白蛋白結合型紫杉醇聯合抑癌散結湯可顯著降低胰腺癌患者血清腫瘤標志物水平，有效提高患者臨床療效，并減少相關化療不良反應，改善患者預后。

關鍵詞 胰腺癌；白蛋白；紫杉醇；抑癌散結湯；腫瘤標志物；不良反應

AbstractObjective：ToexploretheclinicalefficacyofalbuminboundpaclitaxelcombinedwithYiaiSanjieDecoctioninthetreatmentofpancreaticcancer.Methods：Atotalof66casesofpancreaticcancerpatientsinourhospitalfromApril2013toJune2017wereselectedanddividedrandomlyintocontrolgroupandstudygroup，with33casesineachgroup.PatientsincontrolgroupweretreatedwithGEMchemotherapyregimenscombinedwithalbuminboundpaclitaxel，andpatientsinstudygroupweretreatedwithYiaiSanjieDecoctiononthebasisofcontrolgroup.6monthsaftercontinuoustreatment，theclinicalefficacyandKPSscoresin2groupswerestatisticsed；theserumtumormarksmoleculesbeforeandaftertreatmentin2groupsweredetectedandcompared；theoccurrenceofadversereactionin2groupswerecomparedduringtreatment.Results：TheRRinstudygroup6monthsaftertreatmentwas75.76%，whichwashigherthanthat51.52%incontrolgroup（P<0.05）；theKPSscoreeffectiverateinstudygroup6monthsaftertreatmentwas87.88%，whichwashigherthanthat66.67%incontrolgroup（P<0.05），andtheKPSscoreinstudygroup6monthsaftertreatmentwasalsohigherthanthatincontrolgroup（P<0.01）；comparedwithbeforetreatment，theserumCEA，CA125andCA19-9levelsin2groupsdecreasedaftertreatment，andstudygroupwaslowerthancontrolgroup（P<0.05）；comparedwithcontrolgroup，theproportionofpatientswithⅠ+Ⅱclassnauseaandvomiting，aminotransferaseonthehighsideandthrombocytopeniainstudygroupdecreasedsignificantly（P<0.05）.Conclusion：AlbuminboundpaclitaxelcombinedwithYiaiSanjieDecoctioncanreducetheserumtumormarkersmoleculescontentofpancreaticcancerpatients，enhancetheclinicalefficacysignificantly，andlessentheadversereactionofchemotherapy，improvethepatients′prognosis.

KeyWordsPancreaticcancer；Albumin；Paclitaxel；YiaiSanjieDecoction；Tumormarkersmolecules；Adversereaction

中圖分類號：R289.5；R735.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.034

胰腺癌是一種比較常見的消化系統惡性腫瘤性疾病，近年來其發病率呈逐漸升高趨勢，發病隱匿、迅速，易侵犯周圍組織，并發生局部浸潤或遠處轉移，治療難度大[1-2]。化療是進展期胰腺癌患者的不可或缺的治療方案，吉西他濱是其治療的一線藥物，但療效有限，近年來白蛋白結合型紫杉醇以獨特的劑型優勢在胰腺癌的治療中取得突破性進展，有效提高患者臨床療效，減少不良反應[3-4]，近年來中西醫結合治療胰腺癌癥的研究日漸增多[5]，本研究以白蛋白結合型紫杉醇聯合抑癌散結湯治療胰腺癌，分析其臨床療效、對腫瘤標志物及化療不良反應的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年4月至2017年6月本院收治的胰腺癌患者66例，隨機分為對照組及觀察組，每組33例。對照組男19例，女14例；平均年齡（51.23±7.89）歲；TNM分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期12例，Ⅳ期7例。觀察組男18例，女15例；平均年齡（50.96±8.47）歲；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例。2組患者基線資料間比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已通過醫學倫理委員會審批。

1.2診斷標準中醫診斷參照《中醫病證診斷療效標準》[6]；西醫診斷參照《實用腫瘤內科學》[7]中的相關診斷依據；所有患者入院后均經CT、MRI等影像學檢查及病理學活檢確診。

1.3納入標準符合上述診斷標準者；Karnofsky（KPS）評分超過60分者；預計生存期至少6個月者；美國癌癥聯合會（AJCC）TNM分期Ⅱ-Ⅳ期；入院前確診前未接受過任何放化療及激素治療者；對本研究所用藥物均無過敏反應者；患者及家屬對本研究內容及意義均知情并同意者。

1.4排除標準伴有嚴重精神疾病、心血管疾病或其他系統疾病者；腫瘤擴散且發生遠處轉移者；伴有嚴重腸梗阻或急性感染者；合并其他惡性腫瘤者等。

1.5脫落與剔除標準1）治療依從性差，未能嚴格按照治療計劃進行者；2）治療期間因發生嚴重不良反應必須終止治療計劃者；3）中途主動退出本研究者等。

1.6治療方法對照組患者進行GEM化療：吉西他濱1000mg/m2加生理鹽水100mL，d1，d8靜脈滴注，1次/d，30min/次；同時以白蛋白結合型紫杉醇125mg/m2加生理鹽水100mL，d1，d8，靜脈滴注，1次/d，30min/次；21d為1個周期，2個周期間隔1周，持續化療6個周期。觀察組在對照組的基礎上聯合抑癌散結湯治療，藥方組成：當歸、清半夏、茯苓、黨參、川芎、莪術、三棱、麥冬、枸杞子各10g，熟地黃12g，黃芪、丹參、急性子15g、石見穿各30g。1劑/d，水煎，分早晚2次服用，服3周停1周，連續治療6個月。治療期間2組患均予以心電監護，化療前進行給予地塞米松、5-羥色胺受體拮抗劑等進行止吐治療。治療6個月后進行療效評估。

1.7觀察指標1）治療6個月后統計2組患者臨床療效；2）治療6個月后評估并比較2組患者KPS評分，較治療前增加超過10分為有效；較治療前增加不足10分或降低不足10分為穩定；較治療前降低超過10分為惡化[8]。KPS評分有效率=（有效例數+穩定例數）/總例數×100%。3）分別于治療前及治療6個月后采集2組患者晨起空腹靜脈血3mL，經3000r/min離心10min分離血清，以酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原125（CA125）等腫瘤標志物水平。4）參照WHO不良反應標準[9]將化療不良反應分為0-Ⅳ級：無不良反應為0級；輕度不良反應為Ⅰ級；中度不良反應為Ⅱ級；重度不良反應或合并其他嚴重不良并發癥為Ⅲ-Ⅳ級。

1.8療效判定標準參照實體瘤療效評價（RECIST）標準[10]進行療效評估：病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶體積縮小超過30%為部分緩解（PR）；病灶縮小介于PR及疾病進展（PD）之間為穩定（SD）；病灶體積較治療前增加，甚至出現新病灶為PD?？偩徑饴剩≧R）=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.9統計學方法采用SPSS20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均值±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組臨床療效比較治療6個月后對照組患者CR0例，PR17例，SD10例，PD6例；RR為51.52%。觀察組患者CR2例，PR23例，SD6例，PD2例；RR為75.76%。觀察組RR較對照組顯著升高（P<0.05）。

2.2治療后2組患者KPS評分比較

治療6個月后，觀察組患者KPS評分有效率為87.88%，較對照組的66.67%顯著升高（P<0.05）；且觀察組KPS評分亦顯著高于對照組（P<0.01）。見表1。

2.3治療前后2組患者血清腫瘤標志物水平比較

與治療前比較，治療后2組患者血清血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原125（CA125）水平均顯著降低（P<0.01），且觀察組顯著低于對照組（P<0.01）。見表2。

2.42組患者不良反應發生情況比較

與對照組比較，觀察組治療期間Ⅰ+Ⅱ級惡心嘔吐、轉氨酶升高及Ⅲ+Ⅳ血小板減少患者比例均顯著降低（P<0.05）。見表3。

3討論

胰腺癌是目前醫學界難以攻克的難治性疾病，手術是其根治的主要治療方法，但術后患者病灶遠處轉移率高，且術后易復發，因此化療成為胰腺癌不可或缺的治療方案，其可有效延長患者生存期并改善生命質量。吉西他濱是目前治療胰腺癌金標準化療藥物；白蛋白結合型紫杉醇則是一種新型紫杉醇制劑，其以白蛋白為載體，可有效避免傳統紫杉醇助溶劑的不良反應，并有效提高紫杉醇的藥物濃度，提高化療效果[11-13]，但化療后患者均會伴發不同程度的消化系統不適及血液毒性，因此仍需繼續尋求更為安全、有效的胰腺癌綜合治療方案。

中醫對胰腺癌的記載始于《難經·五十六難》：“心之積名曰伏梁，起臍上，大如臂，上至心下”。伏梁是中醫對胰腺癌的疾病描述，且中醫學將胰腺癌歸屬于“癓瘕”“積聚”“黃疽”等范疇，主要癥狀為腹中積塊、黃疸及疼痛等。中醫認為胰腺癌的主要病機為七情失調、肝氣郁結、氣機不暢，脾虛生濕、濕郁化熱、熱毒內蓄，濕熱內侵，積聚成瘤，故應遵循攻邪通腑、健脾理氣、軟堅散結、清熱解毒等主要治療原則[14]。本研究所用抑癌散結湯中當歸、熟地黃、枸杞子具有滋陰補血等功效；清半夏可消腫祛痰、降逆止嘔；茯苓、黨參、黃芪具有益氣補中的功效；川芎則擅行氣活血；莪術、急性子、三棱、麥冬、丹參、石見穿可消腫散結、活血化瘀、扶正祛邪；諸藥合用，共奏益氣養陰、散結化瘀等功效，同時也符合扶正祛邪的治療原則[15-16]。本研究中治療6個月后觀察組RR為75.76%，較對照組的51.52%顯著升高；且觀察組患者KPS評分有效率及KPS評分也均顯著高于對照組，提示白蛋白結合型紫杉醇聯合抑癌散結湯可顯著改善胰腺癌患者臨床癥狀及生命質量，明顯提高患者臨床療效。

胰腺癌患者腫瘤組織中CEA、CA19-9、CA125及CA50、CA242等腫瘤標志物水平顯著高于癌旁組織及正常組織，其對腫瘤的診治、預后評估具有重要參考價值。吉西他濱是二氟核類抗代謝藥，可有效抑制核糖核苷酸酶，抑制DNA合成，發揮顯著的抗癌療效；白蛋白結合型紫杉醇是新型的靶向紫杉醇制劑，增加腫瘤間質紫杉醇的濃度，進而顯著提高抗腫瘤效果，有效殺滅腫瘤細胞[17]。此外，隨著中藥成分研究日漸增多，越來越多的中藥均被發現具有顯著的抗癌效果，本研究所用抑癌散結湯中當歸、黃芪、莪術等均具有顯著的抗腫瘤作用，且已廣泛應用于臨床腫瘤性疾病的治療中。本研究中治療后2組患者血清CEA、CA125及CA19-9水平均較治療前顯著降低，且觀察組較對照組亦顯著降低。提示白蛋白結合型紫杉醇聯合中藥抑癌散結湯具有更為顯著的抗腫瘤效果，可更有效清除機體腫瘤細胞，降低患者血清腫瘤標志物水平，抗腫瘤效果顯著。胰腺病位多累及肝、膽、胃、脾等臟器，加之化療不良反應，患者常出現消化系統障礙、脾胃氣機阻滯功能失調及血液毒性等不適癥狀。中藥治療的優勢主要體現在于整體合一辨析病癥，剖析八綱、臟腑，標本兼治，且具有良好的安全性，且有研究報道，“清胰散結方”聯合化療在增強化療效果的同時可有效降低患者化療不良反應[18]。本研究中觀察組治療期間Ⅰ+Ⅱ級惡心嘔吐、轉氨酶升高及Ⅲ+Ⅳ血小板減少患者比例均明顯低于對照組，提示白蛋白結合型紫杉醇聯合抑癌散結湯在增強胰腺癌患者化療療效的同時，可顯著減少患者相關不良反應，具有良好的安全性。

綜上所述，白蛋白結合型紫杉醇聯合抑癌散結湯可降低胰腺癌患者血清腫瘤標志物水平，有效提高患者臨床療效，并減少相關化療不良反應，改善患者預后。但本研究存在樣本量小，觀察周期短等不足，且未進行遠期療效觀察，因此有待于臨床進一步深入研究。

參考文獻

[1]馬東峰，潘耀振.胰腺癌75例臨床分析[J].貴州醫藥，2013，37（12）：1086-1088.

[2]VonHoffDD，ErvinT，ArenaFP，etal.Increasedsurvivalinpancreaticcancerwithnab-paclitaxelplusgemcitabine[J].NEnglJMed，2013，369（18）：1691-1703.

[3]馬少軍，張潔，單麗珠，等.參一膠囊聯合化療對胰腺癌患者外周血細胞水平及免疫細胞活性的影響[J].中國中西醫結合外科雜志，2012，18（2）：134-136.

[4]張太平，曹喆，趙玉沛，等.胰腺癌的化療與放療[J].中華消化外科雜志，2015，14（8）：619-622.

[5]方靖，阮善明，沈敏鶴.胰腺癌中醫臨床治療研究概況[J].中醫學報，2015，30（3）：316-318.

[6]國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：107.

[7]周際昌.實用腫瘤內科學[M].北京：人民衛生出版社，2003：3.

[8]陳麗芝，金昌鳳，陳素玉.抑癌散結湯聯合化療治療中晚期胰腺癌30例[J].中醫雜志，2012，53（11）：965-966.

[9]范正麗.郝迎旭教授中醫藥防治腫瘤化療毒副反應臨證經驗總結及臨床研究[D].北京：北京中醫藥大學，2014.

[10]楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準-RECIST[J].循證醫學，2004，4（2）：85-90.

[11]ConroyT，DesseigneF，YchouM，etal.FOLFIRINOXversusgemcitabineformetastaticpancreaticcancer[J].NEnglJMed，2011，364（19）：1817-1825.

[12]VonHoffDD，ErvinT，ArenaFP，etal.Increasedsurvivalinpancreaticcancerwithnab-paclitaxelplusgemcitabine[J].NEnglJMed，2013，369（18）：1691-1703.

[13]朱斌，劉騰，余克富，等.吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇化療方案在胰腺癌治療中的應用研究[J].中國藥學雜志，2015，50（15）：1309-1312.

[14]王曉戎，劉魯明.劉魯明教授運用病機理論治療胰腺癌經驗介紹[J].云南中醫學院學報，2009，32（6）：60-61.

[15]施海斌，張安梁.抑癌散結湯聯合緩釋氟尿嘧啶治療胰腺癌的療效[J].中華胰腺病雜志，2017，17（4）：251-254.

[16]張娟.不同中醫治療抗胰腺癌比較及對上皮間質轉化影響的實驗研究[D].上海：上海中醫藥大學，2012.

[17]彭小波，顏芳，王斌，等.白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧治療吉西他濱治療失敗進展期胰腺癌的臨床觀察[J].中國癌癥雜志，2015，25（1）：63-66.

[18]周麗娜.“清胰散結方”聯合GEMOX方案治療中晚期胰腺癌12例臨床觀察[J].江蘇中醫藥，2014，46（12）：49-50.

（2018-04-11收稿責任編輯：楊覺雄）