蘇子降氣湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期（痰濁壅肺證）肺功能的影響及部分機(jī)制

鄭忻 曲妮妮 馬麗佳 秦一冰 徐欣

摘要 目的：觀察蘇子降氣湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期（痰濁壅肺證）患者肺功能和生命質(zhì)量的影響，并探討其部分機(jī)制。方法：選取2015年1月至2017年5月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD（痰濁壅肺證）患者共108例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將108例患者按照隨機(jī)編號(hào)分成對(duì)照組與觀察組，每組54例；觀察組：在對(duì)照組西藥治療的基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證論治予蘇子降氣湯口服。根據(jù)量化的中醫(yī)證候評(píng)分變化、肺功能和生命質(zhì)量觀察蘇子降氣湯對(duì)AECOPD（痰濁壅肺證）的影響，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)IL-21和CXCL13的水平。結(jié)果：與治療前比較，2組中醫(yī)證候評(píng)分明顯降低（P<0.05），且觀察組治療后的中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后2組肺功能均較治療前有所提高，然而觀察組肺功能的主要指標(biāo)FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）和PEF（L/s）明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療后觀察組生命質(zhì)量評(píng)定癥狀、活動(dòng)、影響和平均分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后IL-21和CXCL13的表達(dá)水平2組均明顯下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：蘇子降氣湯可明顯改善AECOPD（痰濁壅肺證）患者的病情，提高患者的肺功能及生命質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與降低外周血IL-21及CXCL13水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞 蘇子降氣湯；痰濁壅肺證；慢性阻塞性肺疾病；肺功能；生命質(zhì)量；白細(xì)胞介素-21；趨化因子13

AbstractObjective：ToobservetheeffectofSuziJiangqiDecoctiononpulmonaryfunctionandqualityoflifeofacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease（AECOPD），andtoexploreitsmechanism.Methods：Atotalof108casesofpatientswithAECOPDwithturbidphlegmobstructinglungsyndromeinourhospitalfromJanuary2015toMay2017wereselectedandrandomlydividedintocontrolgroupandobservationgroupaccordingtorandomnumbertablemethod，with54casesineachgroup；Theobservationgroup：onthebasisofWesternmedicinetreatmentinthecontrolgroup，givenoraladministrationofSuziJiangqiDecoctionbasedonsyndromedifferentiation.AccordingtothelungfunctionandlifequalityofTCMsyndromescorechanges，theeffectofSuziJiangqiDecoctiononphlegmobstructinglungtypeAECOPDwasobserved，andenzymelinkedimmunosorbentassay（ELISA）methodwasusedtodetectIL-21andCXCL13levels.Results：Comparedwiththosebeforetreatment，theTCMsyndromescoresoftwogroupsweresignificantlylowerthanthosebeforetreatment（P<0.05），andtheobservationgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroupaftertreatment（P<0.05）.Aftertreatment，thelungfunctionofthetwogroupsincreasedcomparedwiththatbeforetreatment.However，themainindicatorsoflungfunctionintheobservationgroupFVC（L），F(xiàn)EV1（L），F(xiàn)EV1/FVC（%）andPEF（L/s）weresignificantlybetterthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，thesymptom，activity，influenceandaveragescoreofqualityoflifeintheobservationgroupweresignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theexpressionlevelofIL-21andCXCL13inthe2groupswassignificantlydecreased（P<0.05），andtheobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup（P<0.05）.Conclusion：SuziJiangqiDecoctioncanobviouslyimprovethephlegmobstructinglungtypeAECOPDdisease，improvelungfunctionandlifequalityofthepatients，andthemechanismmayberelatedtothedecreaseofperipheralbloodIL-21andCXCL13concentration.

KeyWordsSuziJiangqiDecoction；Syndromeofturbidphlegmobstructinglung；Chronicobstructivepulmonarydisease；Pulmonaryfunction；Qualityoflife；Seruminterleukin-21；CXCL13；Mechanismresearch

中圖分類號(hào)：R289.4；R563文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.044

慢性阻塞性肺疾病（ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD）是臨床多發(fā)疾病，以不完全可逆性氣流受限為主要臨床特征，病情多呈反復(fù)發(fā)作性及漸進(jìn)性[1]，目前西藥治療COPD雖可在一定程度改善病情但無(wú)法改變病情進(jìn)展的狀況，患者最終仍可因呼吸循環(huán)衰竭而威脅生命。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)中草藥輔助治療可明顯改善COPD的臨床療效，COPD屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”等范疇，痰在本病的病因病機(jī)中占據(jù)了關(guān)鍵位置，肺氣郁滯而見(jiàn)咳喘痰多，腎陽(yáng)虛衰則腎不納氣，水得不到溫煦致化氣無(wú)源，水泛為痰，故益肺補(bǔ)腎為治療COPD要點(diǎn)。蘇子降氣湯首載于《太平惠民和劑局方》[2-3]，具有降氣平喘、祛痰止咳的功效，以“治上顧下，標(biāo)本同治”的配伍特點(diǎn)廣泛運(yùn)用于現(xiàn)代臨床呼吸道疾病的治療。但其作用機(jī)制目前尚不明了，基于此，我們將108例中醫(yī)辨證為痰濁壅證的AECOPD患者作為研究對(duì)象，對(duì)蘇子降氣湯的臨床療效進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)及機(jī)制討論，以期對(duì)中醫(yī)藥規(guī)范化治療提供一定依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2017年5月間在我院呼吸內(nèi)科住院的COPD（痰濁壅肺證）患者共108例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將108例患者按照隨機(jī)編號(hào)分成對(duì)照組與觀察組，每組54例。其中對(duì)照組男33例，女21例，平均年齡（62.13±12.38）歲，平均病程（18.54±8.21）年；觀察組中男29例，女性25例，平均年齡（59.27±16.33）歲，平均病程（17.65±8.34）年。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：H2837201）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2015年版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》中相關(guān)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》進(jìn)行制定。痰濁壅肺證：咳嗽、咯大量白色黏痰，喘息，胸膈滿悶，納呆，口黏，舌質(zhì)暗、苔白滑或白膩，脈滑或弦滑[4-5]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合慢性阻塞性肺疾病急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn)，且綜合評(píng)估B～C組；2）符合中醫(yī)痰濁壅肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）年齡40～80周歲；4）簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1）肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、塵肺、矽肺、支氣管肺癌、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤(rùn)或其他肺部疾病患者；2）并發(fā)嚴(yán)重心肺功能不全者；3）合并有糖尿病或心腦血管、腎、肺、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；4）對(duì)本藥物已知成分過(guò)敏者；5）進(jìn)入研究前2個(gè)月內(nèi)有大量激素使用史者；6）酗酒和（或）精神活性物質(zhì)、藥物濫用者和依賴者；7）正在參加其他臨床試驗(yàn)的患者；8）不配合研究者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）研究期間擅自使用其他治療本病相關(guān)的中藥和西藥制劑；2）未按本研究規(guī)定用藥致無(wú)法對(duì)療效或安全性進(jìn)行評(píng)判者；3）出現(xiàn)病情變化或嚴(yán)重不良反應(yīng)需要退出者。

1.6治療方法

1.6.1對(duì)照組患者給予控制感染、解痙平喘、化痰、控制性吸氧等基礎(chǔ)治療。藥物組成包括：生理鹽水100mL+頭孢地嗪2.0g（國(guó)藥集團(tuán)魯亞（山東）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050007）靜脈滴注，2次/d，或乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3U（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033965），2次/d，（青霉素或頭孢菌素過(guò)敏者使用）；生理鹽水100mL+鹽酸氨溴索60mg（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080545）靜脈滴注，1次/d，生理鹽水100mL+多索茶堿0.2g（西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052308）靜脈滴注，2次/d，治療共2周。

1.6.2觀察組在對(duì)照組西藥治療的基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證論治給予蘇子降氣湯口服，組方如下：紫蘇子15g、法半夏12g、前胡12g、厚樸10g、當(dāng)歸10g、肉桂6g、紫苑10g、款冬花10g、生姜6g、大棗10g、甘草6g；上藥水煎至300mL，1劑/d，早、中、晚各溫服100mL，共服用2周。（蘇子降氣湯煎劑由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室提供）

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1中醫(yī)證候評(píng)分變化參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定AECOPD（痰濁壅肺證）證候評(píng)分表，對(duì)證候進(jìn)行量化，以便療效統(tǒng)計(jì)。見(jiàn)表1。

1.7.2肺功能評(píng)價(jià)2組患者均在治療前后對(duì)肺功能進(jìn)行評(píng)定，所采集項(xiàng)包括：用力肺活量（FVC）、第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）FEV1/FVC、呼氣峰值流速（PEF）。

1.7.3生命質(zhì)量影響2組患者生命質(zhì)量評(píng)估選擇1991年Jones提出的圣喬治醫(yī)院呼吸問(wèn)題調(diào)查問(wèn)卷（SGRQ）來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。該問(wèn)卷由患者自我完成，內(nèi)容包括3大部分，即癥狀（symptoms）：咳嗽頻率、痰量、呼吸困難嚴(yán)重程度等；活動(dòng)（mobility）：哪些可導(dǎo)致呼吸困難或受限制的活動(dòng)；疾病對(duì)日常生活的影響（impacts）：呼吸道疾病是否對(duì)日常生活、社交能力、工作狀態(tài)和心理健康造成影響等。首次接觸本量表的患者均由本研究課題組專業(yè)醫(yī)師向其進(jìn)行逐條解釋，再由患者獨(dú)立完成。SGRQ的分值區(qū)間為0～100分，分?jǐn)?shù)越高則代表CPOD患者生命質(zhì)量越低。

1.7.4血清白細(xì)胞介素-21（IL-21）、趨化因子13（CXCL13）水平變化患者治療前后采集靜脈血厚采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)IL-21和CXCL13的水平。試劑盒由福州沃森生物科技有限公司生產(chǎn)，按試劑盒操作說(shuō)明書進(jìn)行配液、加樣、洗板等一系列操作。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行本研究療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的制定：臨床控制：患者的臨床癥狀及體征基本消失，中醫(yī)證候評(píng)分改善≥95%；顯效：患者的臨床癥狀與體征較治療前明顯改善，95%>中醫(yī)證候評(píng)分改善≥70%；有效：患者癥狀及體征均有所好轉(zhuǎn)，70%>中醫(yī)證候評(píng)分改善≥30%；無(wú)效：患者癥狀體征均未見(jiàn)明顯變化，中醫(yī)證候評(píng)分改善<30%。見(jiàn)表1。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

最終2組完成試驗(yàn)各50例，分別因病情變化，患者主動(dòng)退出，合并違反規(guī)定藥物等原因各剔除4例。

2.12組中醫(yī)證候評(píng)分比較

2組中醫(yī)證候評(píng)分中咳嗽、咯痰、納呆、胸痛、哮鳴等證候治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前比較，2組中醫(yī)證候評(píng)分明顯降低（P<0.05），且觀察組治療后的中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組治療后（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.22組肺功能比較

治療前2組肺功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組肺功能均較治療前有所提高，然而觀察組肺功能的主要指標(biāo)FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）和PEF（L/s）明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.32組生命質(zhì)量比較

治療前，2組生命質(zhì)量評(píng)價(jià)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組生命質(zhì)量評(píng)價(jià)癥狀、活動(dòng)、影響和平均分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.42組IL-21和CXCL13比較

2組IL-21和CXCL13差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后IL-21和CXCL13的表達(dá)2組均明顯下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)圖1。

3討論

COPD患病率高，病情易反復(fù)，已然成為一個(gè)中藥的公共衛(wèi)生問(wèn)題。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用激素、抗生素等化學(xué)藥物，其不良反應(yīng)及不良反應(yīng)影響了患者的依從性，故探尋一種長(zhǎng)期的、安全的、有效的治療方法成為COPD當(dāng)前的熱點(diǎn)[6-8]。辨證論治是中醫(yī)治療疾病的特點(diǎn)，臨床不乏中西醫(yī)結(jié)合安全、有效改善COPD臨床癥狀及肺功能的報(bào)道。中醫(yī)學(xué)無(wú)COPD病名，其屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”等范疇，氣和痰在本病發(fā)生發(fā)展發(fā)揮核心效應(yīng)[9-10]。古代醫(yī)賢即已意識(shí)到喘與風(fēng)、痰之間的關(guān)系，肺為華蓋，居于胸中，開(kāi)竅于鼻，主皮毛，外邪侵襲機(jī)體首當(dāng)其沖襲肺，致肺失宣降，其司呼吸功能受損，衛(wèi)外機(jī)能減弱。肺為儲(chǔ)痰之器，痰液壅堵肺中致喘息不得臥，飲停胸中阻礙氣機(jī)則出現(xiàn)肺氣上逆出現(xiàn)咳喘。此外，氣機(jī)升降失常導(dǎo)致咳喘與腎臟虛弱亦關(guān)系密切，腎主納氣，為氣之根本，腎陽(yáng)虧虛則水液氣化蒸騰之功受損，水飲內(nèi)停上泛射肺，正如《素問(wèn)》書中描述：“其本在腎，其標(biāo)在肺，皆積水也”。COPD多數(shù)病情日久，肺腎俱虛則攝納無(wú)權(quán)，故見(jiàn)咳喘氣短、呼多吸少等，故治療AECOPD痰濁壅肺證的關(guān)鍵在于肺腎兩臟。蘇子降氣湯源自《太平惠民和劑局方》，囊括了上述所有病機(jī)，是治療上實(shí)下虛喘咳的經(jīng)典名方。方中紫蘇子屬肺經(jīng)，有降氣平喘，理氣消痰之功，為君藥；半夏燥濕化痰，降逆止咳，厚樸可燥濕消痰，下氣平喘，前胡可降氣化痰，3藥合用可助君藥降氣祛痰平喘之功，共為臣藥；君臣結(jié)合以治上實(shí)。方中肉桂溫補(bǔ)下虛，助腎陽(yáng)以加強(qiáng)腎納氣之功，是治療下虛之品；當(dāng)歸即可養(yǎng)血潤(rùn)燥又可治咳逆之氣，早在《本經(jīng)》即已有記載其止咳之功。方中當(dāng)歸與肉桂合用以增強(qiáng)溫下補(bǔ)虛之效。加生姜、蘇葉以散寒宣肺，共為佐藥。加大棗、甘草為使藥以和中調(diào)藥。整方結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，標(biāo)本兼顧、上下并治，氣順則痰消，咳喘自平[11-12]。現(xiàn)代藥理學(xué)亦通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)蘇子降氣湯可松解平滑肌痙攣，減少支氣管黏膜上腺體分泌能力，抑制呼吸道細(xì)菌群的繁殖[13-15]。本研究顯示加用蘇子降氣湯的COPD患者不論是在降低中醫(yī)證候評(píng)分、提高肺功能還是降低呼吸道黏液高分泌性均明顯優(yōu)于對(duì)照組，這提示蘇子降氣湯確對(duì)AECOPD（痰濁壅肺證）有理想療效。

在進(jìn)一步研究中我們檢測(cè)2組患者外周血清IL-21、CXCL13水平變化，IL-21、CXCL13在氣道、肺血管慢性炎癥病變中發(fā)揮趨化炎性反應(yīng)遞質(zhì)、誘導(dǎo)免疫的作用[16]。IL-21主要由Th17細(xì)胞、NKT細(xì)胞活化后分泌，可促進(jìn)淋巴B細(xì)胞的增殖以及抗體類別轉(zhuǎn)換，而淋巴B細(xì)胞的機(jī)體重要的介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞[17-18]。CXCL13由濾泡基質(zhì)細(xì)胞分泌而成，CXCL13可趨化多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)遷移至淋巴濾泡中，充分參與生發(fā)中心的維持，并誘導(dǎo)多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)分泌IL-21，進(jìn)一步介導(dǎo)淋巴B細(xì)胞，發(fā)揮了強(qiáng)大的促炎作用。本研究中我們發(fā)現(xiàn)加用蘇子降氣湯的患者外周血IL-21及CXCL13水平均有不同程度下降，且下降的幅度明顯高于對(duì)照組，這說(shuō)明蘇子降氣湯可抑制CXCL13對(duì)炎性反應(yīng)遞質(zhì)的趨化能力，從而減少IL-21的分泌，減弱其調(diào)控淋巴B細(xì)胞的免疫效應(yīng)，減少了COPD患者體內(nèi)炎性反應(yīng)。由此我們有理由相信蘇子降氣湯可明顯改善痰濁壅肺型COPD的病情，提高患者的肺功能及生命質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與降低外周血IL-21及CXCL13水平有關(guān)。

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（2018-01-31收稿責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）