急性重癥胰腺炎相關肝損傷的研究

王大壯 王占春

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是肝膽外科的一種常見疾病，主要的發(fā)病機制是由多種病因引起胰酶的異常激活，出現(xiàn)胰腺局部的炎癥反應，病情較重時還可繼發(fā)全身炎癥反應綜合癥（SIRS），并伴有持續(xù)的肝臟、肺、腎臟等多器官的損傷。可分為：輕癥、中重癥與重癥急性胰腺炎，胰腺出血和壞死為重癥急性胰腺炎（SAP）的主要特征，早期病死率高，并持續(xù)伴有多器官衰竭，胰腺炎的高病死率通常是由于多器管衰竭的同時產生了不可逆的感染^[1]。急性重癥胰腺炎時合并有肝臟的損傷主要表現(xiàn)為肝臟轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶及白蛋白的異常^[2]。肝損傷在由AP引起的并發(fā)癥中較為常見，AP的嚴重程度通常與肝臟損傷發(fā)生率及肝細胞的受損程度呈正相關^[3]。研究和掌握急性胰腺炎肝損傷的發(fā)病機制，可對急性胰腺炎的診斷、治療和預后有所幫助。本文著重從以下幾個方面來闡述急性胰腺炎肝損傷的發(fā)病機制。

1 解剖學基礎

胰腺與肝臟、膽囊的解剖關系為急性胰腺炎肝損傷的發(fā)生提供了解剖學基礎，膽總管與胰管共同開口于十二指腸大乳頭。胰腺的血液首先經過門靜脈回流入肝，在急性胰腺炎發(fā)病過程中所釋放的大量炎性因子、內毒素和胰酶等均可通過門靜脈回流進入肝臟，對肝臟造成損傷。相比其他的臟器，肝臟與胰腺緊密相鄰，而且胰體通常靠近肝左葉，因此在急性胰腺炎時所產生的相關炎性滲出物等可通過肝十二指腸韌帶或胃肝韌帶向肝門部擴散，進而導致肝左葉的損傷^[4]。當AP發(fā)病時的胰腺水腫會引起膽道的梗阻，導致膽道內壓力升高，造成膽紅素、膽汁等物質排出障礙，進而使得肝內膽紅素淤積，這些物質可侵蝕肝細胞，使肝細胞出現(xiàn)代謝紊亂，繼而造成肝細胞的變性及壞死^[5、6]。

2 細胞因子

在急性胰腺炎進展過程中，胰腺組織中的炎癥細胞可以產生并釋放大量的炎癥因子，炎癥介質在急性胰腺炎及其引起的多器官功能障礙綜合征中起著關鍵作用，是導致急性胰腺炎死亡的主要原因^[7]。肝竇中的Kupffer細胞是人體內最大的巨噬細胞群，Kupffer細胞活化后可以分泌多種細胞因子，例如IL-1、IL-6、TNF-ɑ等^[8];這些炎癥因子可經過血液循環(huán)到達肝臟直接引起肝臟的損傷，并進一步到達全身引起SIRS。急性胰腺炎時產生的大量炎癥因子經血液循環(huán)到達肝臟后不僅僅直接造成肝細胞的損傷， 還可以激活肝竇內的Kupffer細胞， Kupffer細胞經過多種不同的信號轉導途徑來活化 NF-κB，并進一步造成TNF-α、Fas-L、IL-1、IL-6等細胞因子分泌的增多，來引起肝臟細胞的凋亡與壞死^[9]。NF-κB是一種主要的基因轉錄因子，它可以促進多種炎癥因子相關基因的表達。Murr等^[10]通過實驗發(fā)現(xiàn)，在SAP時肝臟中Kupffer細胞內NF-κB的活性顯著提升，并且可引起組織內大量炎癥介質的釋放，進而造成肝臟的損傷。馬增翼等^[11]通過建立小鼠的AP模型觀察到AP組肝臟組織中 NF-κB表達明顯升高，在12h時達到高峰，進而說明肝臟組織中的NF-κB在AP時被活化，同時參與并且加重了AP時肝損傷的進程。石力^[12]等通過誘導大鼠急性胰腺炎發(fā)現(xiàn)，在誘導后的 3 ～ 6 h時 NF-κB 出現(xiàn)了顯著活化，同時， TNF-αmRNA 表達在3 -24 h時出現(xiàn)明顯升高并在誘導后的6 h達到高峰 ，與 NF-κB的活化高峰相比有所滯后，同時血漿ALT也顯著升高;但是在應用了NF-κB 抑制劑的對照組中， NF-κB的活化程度下降，并且TNF-α mRNA的表達及血漿ALT的水平也顯著下降。由此可以得出結論在急性胰腺炎時， 肝臟中 NF-κB的活化增加并且促進TNF-α mRNA的表達產生大量的TNF-α，進一步造成了肝臟的損傷。Fgl2凝血酶原酶是一種可以直接激活凝血酶原的凝血因子，葉曉華等^[13]]發(fā)現(xiàn)在相關炎癥因子的調控下fgl2表達上調進一步造成肝臟微血栓的發(fā)生，從而引發(fā)肝細胞的缺氧來促進肝損傷的發(fā)生與發(fā)展。

3 胰腺炎相關性腹水

重癥急性胰腺炎時體內異常激活的單核-巨噬細胞系統(tǒng)可以產生大量的胰腺炎相關性腹水（PAAF），其中所含有的許多炎性細胞因子影響著急性胰腺炎的進展^[14]。Ueda 等 ^[15、16]通過給健康的大鼠腹腔內注射PAAF來誘導肝細胞損害，發(fā)現(xiàn)導致肝細胞損害的主要物質是PAA F中的血紅蛋白，并且發(fā)現(xiàn)PAAF中的血紅蛋白有線粒體毒性，可以通過干擾線粒體的呼吸功能來造成肝細胞內環(huán)境紊亂和能量代謝失衡。同時國內也有研究證實，PAAF所致的胰腺損傷與急性壞死性胰腺炎所致的胰腺損傷有顯著性差異，并且還可以導致正常大鼠肝功能的異常;PAAF還可以通過誘導肝細胞凋亡而引起肝損傷^[17]。

4 細胞凋亡

肝細胞凋亡的增多也是SAP時發(fā)生肝臟損傷的主要表現(xiàn)之一。Fas及其配體FasL是近年來研究得較為深入的一組與細胞凋亡相關的膜表面分子，F(xiàn)as/FasL系統(tǒng)介導的肝細胞凋亡在急性胰腺炎相關性肝損傷的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，當急性胰腺炎發(fā)生時通過激活Kupffer細胞造成FAS及FASL的表達，進而引起肝內促細胞凋亡通 路的上調，最終造成了肝細胞的損傷和凋亡^[18].Hori等發(fā)現(xiàn)在脫氧膽酸鈉誘導的胰腺炎模型中，巨噬細胞通過凋亡的方式參與了胰腺炎所致的肝細胞損傷，而巨噬細胞源性TGF-β1是誘導肝細胞凋亡的主要因素之一^[19].還有其他研究證實胰腺炎相關腹水通過激活p38-MAPK和caspase-3依賴的促凋亡途徑，誘導肝損傷和肝細胞凋亡^[20].

5 微循環(huán)障礙

胰腺微循環(huán)障礙是AP的主要病因之一，并且可以使急性水腫型胰腺炎（AEP）迅速發(fā)展為急性壞死型胰腺炎（ANP）。SAP屬于全身性病變，在胰腺炎病程進展過程中的微循障礙并不僅僅局限于胰腺本身。某些胰腺外的臟器如肝、肺、腎、胃腸道等均可受累^[21]。Foitzik^[22]等人發(fā)現(xiàn)，在SAP動物模型中，胰腺炎早期即可出現(xiàn)肝臟微循環(huán)障礙，這不僅影響毛細血管血流，而且還可以改變毛細血管通透性和內皮細胞功能;因此可以認為微循環(huán)障礙可能與MODS的發(fā)生有關。

6 胰酶

胰酶的異常激活是胰腺炎的主要病因，活化的胰蛋白酶會破壞胰腺本身，肝臟是第一個接受胰腺靜脈血回流的器官因此胰蛋白酶濃度最高可直接造成肝臟本身的損害^[23]。Jaffray 等^[24]發(fā)現(xiàn)將肝臟暴露于胰彈性蛋白酶可導致肝臟炎癥和損傷，與重癥AP時的情況相同，體外數據表明彈性蛋白酶是通過直接激活全身炎癥細胞將胰腺炎癥傳播到全身性疾病的主要因素。Hietaranta等^[25]研究發(fā)現(xiàn)，胰彈性蛋白酶能夠激活體外培養(yǎng)基中人類髓樣細胞的NF-κB，還能誘導TNF-α的分泌以及上調THP-1細胞中的CD11b的表達，NF-κB抑制劑能有效地預防彈性蛋白酶誘導的TNF-α釋放。

急性胰腺炎肝損傷的發(fā)病是一個復雜的多因素共同參與的過程，胰腺與肝臟特殊的解剖關系、細胞因子、胰腺炎相關性腹水、微循環(huán)障礙、肝細胞凋亡、異常激活的胰酶等都是導致其發(fā)生發(fā)展的重要因素。急性胰腺炎合并肝損傷在胰腺炎的早期即可出現(xiàn)，如不及時控制會導致肝臟功能異常進而引發(fā)肝臟衰竭。當肝臟的解毒能力、調節(jié)微循環(huán)能力、營養(yǎng)物質代謝能力下降后也可以引發(fā)其他遠處臟器如肺、腎等的損傷。目前針對胰腺炎肝損傷的研究仍不夠深入，沒有特異性針對肝臟損傷的因素。隨著對胰腺炎治療研究進展的深入，進一步完善現(xiàn)有的治療體系，明確肝損傷的特異性機制會對胰腺炎的治療及早期預后產生積極的影響。

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