醫療器械臨床試驗注冊特點研究

張婷，陳娟，池慧，歐陽昭連

中國醫學科學院/北京協和醫學院 醫學信息研究所/圖書館，北京 100020

引言

醫療器械行業涉及醫藥、機械、電子、材料等多個學科，是一個多學科交叉、知識密集、資金密集的高技術產業，有巨大的發展潛力和市場空間[1-5]。醫療器械產業發展水平代表了一個國家的科技水平和綜合實力[6-8]。隨著經濟的發展、人口的增長、社會老齡化程度的提高，以及人們保健意識的不斷增強，全球醫療器械市場需求持續快速增長，醫療器械行業是當今世界發展最快的行業之一[9-11]。

本研究通過對醫療器械臨床試驗開展情況來評價醫療器械領域行業活力，從而把握醫療器械研發的活躍程度，全面把握醫療器械臨床試驗的研究現狀和發展態勢，為我國科學決策、企業投資、智庫研究等提供基于數據和事實的信息支撐。

1 數據來源與方法

數據來源于ClinicalTrials.gov注冊平臺，是全球最大、影響范圍最廣的臨床試驗注冊網站，由美國國立衛生研究院和美國國立醫學圖書館共同開通運營，全球范圍的臨床試驗均在此網站進行事前注冊[12-15]。臨床試驗注冊數量20多萬，涵蓋美國50個州及世界上204個國家/地區，是目前世界上影響范圍最廣的注冊機構[16-18]。數據檢索及采集時間為2017年12月19日。

本研究基于ClinicalTrials.gov平臺對醫療器械臨床試驗數據進行采集、分析，采用文獻計量學的方法，從注冊數量、適應癥、申辦機構、試驗分期等角度來評價醫療器械領域行業活力。本研究涉及的臨床研究主要包含以學術探索為目的和以注冊上市為目的的兩類項目，由于“國際醫學期刊編輯委員會”將在數據庫中登記備案作為論文發表必備前提，以學術探索為目的的臨床試驗數量居多。

2 醫療器械臨床試驗全球分布情況

截至2017年12月19日，該數據庫收錄了醫療器械臨床試驗33127項，醫療器械臨床試驗全球分布情況，見圖1。美國和歐洲數量均超過了10000項，是主要開展醫療器械臨床試驗的國家/地區，南亞、東南亞等地區數量相對較少，全球地區差異較大。

本研究通過對比分析中國與醫學發達國家/地區、主要貿易伙伴（中國進口貿易額前十位的國家/地區，中國出口貿易額前十位的國家/地區）和“一帶一路”國家/地區，全面了解醫療器械臨床試驗的開展情況。

2.1 中國與醫學發達國家/地區對比

全球醫療器械市場需求巨大，醫學發達國家/地區的醫療器械產業發展較早，國內居民生活水平高，對醫療器械產品的技術水平和質量要求較高[6,8,19-20]。通過與醫學發達國家/地區技術發展實力的比較，可以對比分析中國醫療器械領域的優勢與不足。本研究選取的醫學發達國家/地區包括：美國、英國、德國、加拿大、法國、意大利、荷蘭、澳大利亞、瑞士、西班牙、瑞典、日本、比利時、丹麥、奧地利、以色列、韓國、巴西和挪威。

在20個醫學科技發達國家/地區中，美國共有11780項臨床試驗，以絕對優勢位居第一，是全球最大的醫療器械生產國和消費國。法國、德國、加拿大和英國分別位列第二位至第五位，臨床試驗數量均超過了1500項。中國以1182項位列第七位。日本臨床試驗數量僅以257項居于最末（圖2）。

2.2 中國與主要貿易伙伴對比

中國的貿易伙伴也是本研究的重點對比對象，中國出口貿易額排名前十位的國家/地區是：美國、日本、中國香港、韓國、印度、法國、英國、荷蘭、澳大利亞、德國；中國進口貿易額排名前十位的國家/地區分別是：美國、德國、日本、墨西哥、愛爾蘭、瑞士、英國、新加坡、法國、韓國。

中國與出口貿易額排名前十位的國家/地區進行對比（圖3），美國以絕對優勢在11個國家/地區中排名第一位，中國排名第五位處于中等水平，中國香港臨床試驗注冊數量為149項，排名最末。

圖3 中國與出口貿易額前十位的國家/地區醫療器械臨床試驗數量

中國與進口貿易額排名前十位的國家/地區進行對比（圖4），主要進口貿易伙伴中臨床試驗登記數量排名前五位的國家/地區排名與主要出口貿易伙伴的排名一致，美國依然以絕對優勢領跑，位列第二至第四位的依然是法國、德國、英國，中國在11個國家/地區中排名仍為第五位。

圖4 中國與進口貿易額前十位的國家/地區醫療器械臨床試驗數量

2.3 中國與“一帶一路”國家/地區對比

“一帶一路”是中國為推動經濟全球化深入發展而提出的國際區域經濟合作新模式，因此本研究選擇65個“一帶一路”國家/地區對其醫療器械臨床試驗的研究現狀進行分析，分別是：新加坡、印度尼西亞、馬來西亞、泰國、越南、菲律賓、柬埔寨、緬甸、老撾、文萊、印度、巴基斯坦、斯里蘭卡、孟加拉國、尼泊爾、馬爾代夫、不丹、阿聯酋、阿塞拜疆、土耳其、科威特、卡塔爾、阿曼、黎巴嫩、沙特阿拉伯、巴林、以色列、也門共和國、埃及、伊朗、約旦、敘利亞、伊拉克、阿富汗、巴勒斯坦、希臘、塞浦路斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、土庫曼斯坦、塔吉克斯坦、烏茲別克斯坦、蒙古、波蘭、俄羅斯、阿爾巴尼亞、格魯吉亞、愛沙尼亞、立陶宛、亞美尼亞、斯洛文尼亞、保加利亞、捷克共和國、匈牙利、馬其頓、塞爾維亞、羅馬尼亞、烏克蘭、斯洛伐克、克羅地亞、摩爾多瓦、白俄羅斯、拉脫維亞、波黑、黑山。通過中國與“一帶一路”國家/地區進行對比分析，了解沿線國家/地區的技術研究實力，發現優勢和不足，尋找潛在的合作方向。

中國與“一帶一路”國家/地區臨床試驗數量區間分布情況，見圖5，臨床試驗數量超過1000項的國家/地區僅有2個，分別是中國有1182項，以色列有1039項，是“一帶一路”國家/地區中開展臨床試驗數量最多的國家；臨床試驗數量在500～999區間的國家/地區個數為0；臨床試驗數量在100～499之間的國家/地區有10個，數量在50～99之間的有7個，數量在10～49之間的有15個，數量在1～9之間的有18個（表1）；有14個“一帶一路”國家/地區在醫療器械領域沒有臨床試驗注冊，分別是：老撾、馬爾代夫、不丹、阿曼、巴林、也門共和國、巴勒斯坦、吉爾吉斯斯坦、土庫曼斯坦、塔吉克斯坦、烏茲別克斯坦、阿爾巴尼亞、摩爾多瓦和黑山。

圖5 中國與“一帶一路”國家/地區臨床試驗數量區間分布

3 臨床試驗注冊數量

全球共開展醫療器械臨床試驗33127項，中國1182項（由于臨床試驗登記并非強制要求，因此登記數量小于中國實際開展的醫療器械臨床試驗數量）。全球第一例臨床試驗始于1978年，從1983年開始有持續的臨床試驗注冊，2000年后，醫療器械臨床試驗進入快速發展階段，至2008年都保持在年增長率約25%以上，2009年開始有所下滑，但仍保持10%左右的增長率（圖6）。中國醫療器械臨床試驗注冊較晚，1998年才有第一例，且中國開展的醫療器械臨床試驗數量在全球占比較小，2002年在全球占比1.27%，到2016年達到最高峰4.95%，增速較為緩慢。

圖6 全球和中國醫療器械臨床試驗數量年度分布

表1 臨床試驗數量在1～500之間的“一帶一路”國家地區

4 臨床試驗適應癥分布

全球開展的33127項醫療器械臨床試驗共涵蓋3036個適應證，其中注冊數量最多的是血管疾?。?067項）和心臟?。?664項），即心血管疾病。中國在醫療器械領域開展的1182項臨床試驗共涵蓋967個適應癥，同樣在血管疾?。?41項）和心臟疾病（182項）的注冊數量最多。隨著我國經濟的發展，心血管疾病已成為首要死因，患病率處于持續上升趨勢[21-26]。全球和中國臨床試驗數量排名前十位的適應癥及其數量分布，見表2。

表2 醫療器械臨床試驗主要適應癥（個）

5 臨床試驗申辦機構

全球醫療器械臨床試驗申辦機構共有一萬多個，臨床試驗登記數量超過100項的機構有45個；其中美國的機構有30家，包攬前十，占71.11%，包括7家企業。美國波士頓科學公司（Boston Scienti fi c Corporation）排第一（351項），是一家專注于微創傷介入醫療器械的研發、生產和銷售的醫療設備制造商，是全球研發投入最大的醫療器械公司之一。美國圣猶達醫療公司（St. Jude Medical）排第二（281項），是一家醫療設備生產商，其產品主要針對心律調節管理、心臟病手術、心臟瓣膜疾病管理等市場。美國梅奧診所（Mayo Clinic）排第三（271項）。美國愛爾康公司（Alcon Research）排第四（257項），是全球最大的眼科藥品與醫療器械專業公司。美國美敦力公司（Medtronic）排第五（249項），是全球醫療器械行業巨頭，2014年以來共完成了10個并購項目。2015年，美敦力通過現金和股權的方式以接近500億美元的價格收購了柯惠醫療（Covidien），是醫療器械史上最大并購案，讓其一躍超過強生成為全球最大的醫療器械公司。美國還有3家企業分別是：Zimmer Biomet公司、強生視力保健公司（Johnson & Johnson Vision Care，Inc）和庫克集團公司（Cook Group Incorporated）。Zimmer Biomet公司（182項）是一家研發、生產牙科、脊髓植入等矯正產品公司；強生視力保健公司（117項）隸屬美國強生公司，專業研制、生產和銷售系列強生更換型隱形眼鏡。庫克集團公司（100項）是一家美國私人控股公司，主要從事醫療器械制造。此外，法國有3家機構，均是醫院；加拿大、韓國、埃及各有2家機構，加拿大2家機構是一所高校和一家公司，韓國和埃及2家機構均是高校；瑞士、丹麥、奧地利、巴西、中國臺灣各有1家，均是高校；英國有1家，是葛蘭素史克公司，是全球領先的、以研發為基礎的制藥和醫療保健公司。全球醫療器械主要臨床申辦機構，見表3。

表3 全球醫療器械主要臨床申辦機構

續表3

中國共有400多家機構申辦醫療器械臨床試驗，注冊超過10項的機構如表所示，有22個機構，包括21家研究機構和1家企業。北京品馳醫療器械有限公司（Beijing Pins Medical Co., Ltd.）是唯一一家位列其中的公司（11項），是專業從事腦起搏器、迷走神經刺激器、脊髓刺激器、骶神經刺激器等系列化神經調控產品研發、生產和銷售的高新技術企業，與清華大學、眾多臨床醫院緊密合作，建立起“產學研醫”協同創新模式。中國香港的機構有3家，分別是排名第一的香港中文大學（36項）、排名第三的香港理工大學（25項）和排名15位的香港大學（15項），其他18家都是中國大陸的研究機構，中國大陸開展醫療器械臨床試驗最多的中山大學，排名第二，有34項。中國醫療器械主要臨床申辦機構，見表4。

6 臨床試驗分期

醫療器械臨床試驗分期見圖7，中國與全球一致，都是四期臨床試驗數量最多。中國臨床試驗在全球占比總體相對較小，除Ⅰ期/Ⅱ期（51項，占7.10%）和Ⅱ期/Ⅲ期（30項，占5.77%）外，其余階段占比都在3%左右。

表4 中國醫療器械主要臨床申辦機構

圖7 醫療器械領域臨床試驗項目階段分布

7 結論

通過對醫療器械臨床試驗注冊特點分析，研究發現：① 全球共開展醫療器械臨床試驗33127項，以美國和歐洲為主，南亞、東南亞等地區數量相對較少，全球地區差異較大；② 中國臨床試驗注冊數量1182項，在醫學發達國家/地區中位列第七，與主要進口、出口貿易伙伴對比均是位列第五位，處于中等水平，中國與“一帶一路”國家/地區對比處于領先地位；③ 全球和中國醫療器械臨床試驗分別涵蓋適應證3036個、967個，其中注冊數量最多的均是血管疾病和心臟病；④ 全球醫療器械臨床試驗申辦機構共有一萬多個，中國共有400多家機構申辦醫療器械臨床試驗，注冊數量超過10項的機構有22個，其中北京品馳醫療器械有限公司是唯一一家位列其中的公司；⑤ 全球和中國均是處于四期臨床試驗的數量最多。本研究通過醫療器械臨床試驗進行多角度分析和深入全面研究，有助于了解全球發展態勢，立足于我國現狀，為我國科學決策、企業投資、智庫研究等提供基于數據和事實的信息支撐。