甲狀腺乳頭狀癌臨床病理學特征與肥胖的相關性研究

彭澤椿，鄭向前，高明

（天津醫科大學腫瘤醫院甲狀腺頸部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060）

甲狀腺癌是近年來發病率增長速度最快的惡性腫瘤之一[1]，約占甲狀腺結節的5%，全身惡性腫瘤的1%[2-3]。甲狀腺乳頭狀癌是其最常見的病理類型[4]。近幾十年來，甲狀腺乳頭狀癌發病率逐年升高，盡管超聲技術的進步以及頸部影像學檢查應用的增加使得甲狀腺微小乳頭狀癌的早期診斷率升高，但仍不能完全解釋近幾十年來甲狀腺乳頭狀癌發病率的升高，尤其是腫瘤體積＞1 cm和Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺乳頭狀癌發病率升高的現象[5]。與此同時，近30年來，在全球范圍內人群的超體質量和肥胖率已升高至接近原來的2倍。體質量指數（body mass index,BMI）是臨床最常用的肥胖評價指標，BMI≥25 kg/m2的人口已超過35%[6]。2016年，國際癌癥研究協會（Association for International Cancer Research，AICR）在癌癥和肥胖的流行病學研究中發現，肥胖是許多腫瘤發病風險增加的一個獨立危險因素，包括肝癌、胰腺癌和食管腺癌在內的患者的體質量指數與癌癥風險呈明顯量效關系[7]。而近年來，已有多項研究表明，肥胖是甲狀腺乳頭狀癌發病風險增加的一個明確的高危因素[8]，但對于肥胖與甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理學特征的相關性仍不十分明確[9]，并且國外學者的研究在使用BMI這一指標時，往往使用的是歐美人群的肥胖分類標準（BMI<18.5 kg/m2為體質量過低，18.5≤BMI＜25.0kg/m2為體質量正常，25.0≥BMI＜30.0 kg/m2為超體質量，BMI≥30.0 kg/m2為肥胖），這種分類標準并不適用于亞洲人群。本研究將采用世界衛生組織（WHO）推薦中國人BMI分類標準，探討不同BMI指數的患者中，甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理學特征有無差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年5月-2016年7月天津醫科大學腫瘤醫院收住院行手術治療且術后病理回報為甲狀腺乳頭狀癌（包括甲狀腺微小乳頭狀癌）的患者1 326例，實際入組1 131例的病例資料，所有患者本次入院前均無甲狀腺手術史，無抗甲狀腺藥物及甲狀腺素服用史。

1.2 方法 回顧分析患者入院時的性別、年齡、是否絕經以及血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平、血脂水平等臨床資料，結合患者術后病理特征，包括腫瘤直徑、淋巴結轉移、多灶性、侵出包膜以及基于第七版國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control,UICC）/美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）的TNM分期等影響預后的危險因素進行分析?；仡櫥颊呷朐菏中g時的身高和體重公斤數，計算BMI并根據WHO推薦的中國人肥胖分類標準，BMI＜18.5kg/m2為體質量過低，18.5≤BMI＜24.0 kg/m2為體質量正常，24.0≥BMI＜28.0 kg/m2為超體質量，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖[10]，比較各組間病理特征差異。

1.3 統計學分析 采用SPSS19.0版本軟件進行統計學處理。應用 χ2檢驗、Fisher精確檢驗和Bonferroni方法進行單因素分析，采用邏輯回歸分析進行多因素分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床生物學特征 入組患者中男性246例，女性885例，其中已停經者347例（39.2%）。年齡為18～72 歲，平均年齡為（45.22±10.44）歲，中位年齡46歲，年齡＜45歲的 529例（46.8%），年齡≥45歲602例（53.2%）。高脂血癥 593例（52.4%），BMI為16.37～48.33 kg/m2，平均 BMI為 25.69±3.89，腫瘤侵出包膜733例（64.8%），多灶腫瘤221例（19.5%），合并淋巴轉移463例（40.9%）。在T分期中，T1期患者 395例（34.9%），T2/3/4期患者 736例（65.1%）；N1期463例（40.9%）；NM分期中，I期和II期706例（62.4%），III期和IV期425例（37.6%）（表1）。

2.2 單因素分析結果 BMI與性別、年齡以及腫瘤病理特征中的淋巴結轉移、侵出包膜、T分期、N分期以及TNM分期有相關性。超體質量組較正常體質量組的性別、年齡、淋巴結轉移、TNM分期有顯著性差異（P＜0.017）。肥胖組較正常體質量組的性別、年齡、侵出包膜、T分期和TNM分期有顯著性差異（P＜0.017）（表2）。

2.3 多因素分析結果 將性別、年齡、高脂血癥、血清TSH等因素納入Logistic回歸模型顯示，超體質量組較體質量正常組的男性比例（OR=2.622，P＜0.001）、高齡比例（OR=2.705，P＜0.001）和 III/IV 期腫瘤比例（OR=1.955，P＜0.001）升高。肥胖組較正常體質量組的男性比例（OR=5.455，P＜0.001）、高齡比例（OR=1.422，P=0.045）、侵出包膜風險（OR=1.951，P=0.005）和 T2/3/4期比例（OR=2.280，P＜0.001）升高。在肥胖組中，腫瘤體積更大（OR=1.157，P=0.441），多灶腫瘤（OR=1.506，P=0.057）的發生風險升高，但是統計學上并無意義（表3）。

2.4 女性患者分析結果 在女性患者中，超體質量組患者較體質量正常組的高齡比例（OR=4.726，P＜0.001）和III/IV 期腫瘤比例（OR=1.865，P＜0.001）明顯升高；肥胖組的腫瘤侵出包膜（OR=1.869，P=0.028）和 T2/3/4期（OR=2.292，P=0.005）的發生風險明顯升高（表4）。在男性患者中，未見顯著性差異。

表2 低體質量組、超體質量組和肥胖組較體質量正常組單因素分析Tab 2 Univariate analysis of underweight,overweight and obese groups compared with normal weight group

表3 不同BMI指數的臨床病理學特征多因素Logistic回歸分析Tab 3 Multivariatelogisticregressionanalysisofclinicopathological characteristicsindifferentBMIgroups

表4 女性患者不同BMI組別臨床病理參數的單因素和多因素分析Tab 4 Univariate and multivariate logistic regression analysis of clinicopathologicalcharacteristicsindifferentBMI groups of femalewithPTC

3 討論

甲狀腺癌作為內分泌系統中最常見的惡性腫瘤，近20年來，其發病率逐年上升，到2012年，中國新發例數和死亡例數已占到全球的15.6%和13.8%[11]。甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中最常見的組織學類型，約占其發病率的70%[4]。近幾十年來，包括Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺乳頭狀癌在內的甲狀腺乳頭狀癌發病率日益增高，甲狀腺超聲檢查技術的進步，細針穿刺活檢應用增多以及其他頸部影像學檢查的偶然發現并不能完全解釋，有學者推測可能還受環境和生活方式等其他因素的影響[5]。與此同時，已有多項有關肥胖和腫瘤的流行病學研究發現，子宮內膜癌、結直腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌和前列腺癌患者的發病風險與其BMI密切相關。越來越多的研究表明肥胖還參與了腫瘤的生長、侵襲和轉移過程，與腫瘤的惡性生物學特性聯系緊密[7-8,12]。令人擔憂的是，隨著我國城市化進程的發展，超重和肥胖患者大量出現，我國人群不再是低體質量指數的瘦小人群。有數據顯示，我國的超體質量和肥胖人群已接近總人口的1/4[13]。在本研究中，低體質量患者僅11例，僅占入組患者的1%，而超體質量和肥胖人群則占到64.6%。肥胖與甲狀腺乳頭狀癌這兩大疾病的流行病學在時間趨勢上有明顯的相關性，提示肥胖這一危險因素在甲狀腺乳頭狀癌的發生和發展中扮演著重要的角色[8-9]。

目前，肥胖與甲狀腺乳頭狀癌病理特征的關系仍存在爭議[9]。有研究發現，隨著BMI的增加，甲狀腺乳頭狀癌患者的腫瘤腺外侵犯風險相應增加，與腫瘤的大小和分期有密切聯系[14-15]。本研究結果顯示，超體質量組和肥胖組的男性和高齡患者比例均明顯升高，超體質量組患者III、IV期腫瘤比例升高，肥胖組的腫瘤侵出包膜和T2/3/4期發生風險明顯升高，但是腫瘤大小、淋巴結轉移和多灶腫瘤與BMI并無明顯相關性。但是Kim等[16]研究卻發現高齡的甲狀腺乳頭狀癌患者，BMI與淋巴管侵犯、淋巴結轉移和腫瘤多灶性等腫瘤侵襲性相關。此外，還有研究發現，腫瘤直徑＞1 cm時，合并肥胖的患者術后腫瘤殘留和局部復發風險明顯升高[17]。但也有研究持相反觀點，認為肥胖和甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征和復發無明顯相關性[18-19]。值得注意的是，臨床上BMI作為評估肥胖的唯一標準時會有一定的局限性，尤其在反映向心性肥胖時缺乏特異性[20-21]。這可能是上述研究結論差異的一個重要原因。我們期待在未來的進一步研究中，建立包含BMI、腹圍指數等更加全面的肥胖評價指標體系。

目前，肥胖與腫瘤的相關分子機制研究表明肥胖可以通過多種肥胖相關因子和代謝途徑促進腫瘤的侵襲和轉移[9,22-23]。脂聯素（adiponectin）可減少血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 B細胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma,Bcl-2）表達，增加P53等抑癌因子的活性從而抑制腫瘤的生長和存活。肥胖引起脂聯素下降及其受體表達缺失可能是其促進甲狀腺乳頭狀癌進展的重要機制之一。瘦素（leptin）也稱肥胖抑素，可引起 VEGF、白介素-6（interleukin 6,IL-6）以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）等表達增加，從而促進腫瘤的進展和轉移[24]。瘦素及其受體過度表達與甲狀腺癌的侵襲性有明顯相關性[25]。這些機制的發現不僅揭示了肥胖這一危險因素在甲狀腺癌發生、發展中潛在的分子學基礎，亦提供了未來新的治療方向。

綜上所述，肥胖與甲狀腺乳頭狀癌的發病風險、腫瘤的侵襲性密切相關。通過定期鍛煉以及合理飲食等健康生活方式控制體重，減少肥胖發生，應是甲狀腺乳頭狀癌患者或者高危人群的重要防治手段之一。