釔-90微球在治療手術不可切除且化療耐藥的結直腸癌肝轉移中的應用
——釔-90微球放射栓塞系列回顧（七）

劉瑞青， 賈中芝， 曹會存， 曹廣劭， 黃浩哲， 王維平

結直腸癌最常見的轉移器官是肝臟，約50%患者在疾病的進程中發生肝臟轉移［1］，且對疾病的預后有著重大的影響。外科手術切除仍然是公認的治愈結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）的有效方法，但僅有不足25%患者有機會接受外科手術治療［2］，并且大部分患者術后仍會復發［3-4］。對于不可切除的CRCLM患者，系統化療和靶向藥物治療可以使部分患者的腫瘤病灶縮小，并或可重新獲得外科手術機會［2，5-6］，但對于不可切除且化療耐藥的CRCLM患者，目前可供選擇的局部治療雖然方式眾多［7-9］，但都沒有取得理想的效果。

釔-90（90Y）微球放射栓塞治療在不可切除且化療耐藥的CRCLM中已經有大量的文獻報道［10-12］，本文將對90Y微球放射栓塞治療不可切除且化療耐藥的CRCLM患者中應用的有效性和安全性作一系統性回顧和分析。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

檢索范圍：PubMed（1991年1月1日至2017年12 月 31 日）；關鍵詞：（colorectal cancer）和（liver metastases或 hepatic metastases）和（radioembolization或yttrium 90或90Y或90Y或TheraSphere或SIR spheres或selective internal radiation therapy或SIRT）。限制條件：①語種為英語；②人類。另外，對納入文獻的參考文獻進行人工搜索，篩選可能遺漏的文獻。

1.2 方法

1.2.1 納入及排除標準 納入標準：①臨床性研究，包括前瞻性及回顧性研究；②研究對象必須為不可手術切除且化療耐藥的CRCLM患者。排除標準：①meta分析、信件、述評和專家觀點；②當某醫療中心因增加患者數量或延長隨訪時間而發表多篇相關研究時，只納入最新的研究報道。

1.2.2 數據提取 提取的數據包括：病例數、男性患者比例、年齡、病灶位置、腫瘤負荷、肝外轉移比例、平均接受化療方案數、既往肝轉移瘤接受治療方案比例、放射劑量、90Y治療后是否接受化療、中位隨訪時間、腫瘤緩解率（tumor remission rate，TRR）、腫瘤進展時間（time to progression，TTP）、無疾病進展時間（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、生存率以及并發癥和不良反應。

并發癥是指90Y微球治療時發生非靶血管栓塞所引起的組織或器官的放射性損傷，通常為肝外組織或器官，如食管下段、胃腸道、肺，也可以為正常肝臟組織。不良反應是指90Y微球治療后出現的非特異性臨床癥狀，常見的臨床癥狀包括乏力、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、以及發熱［13］。

1.2.3 療效評估以及生存期計算 治療效果參考實體腫瘤治療療效評估標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）或改良版 RECIST對肝轉移瘤進行評估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。 TRR、TTP、PFS、OS和生存率均從接受90Y放射栓塞治療時開始計算。

2 結果

2.1 文獻檢索

系統檢索共獲得264篇文獻，最終入組21項臨床研究（圖1），包含1 923例患者。在21項研究中，7項為前瞻性研究，14項為回顧性研究，其中1項Ⅱ期研究（Ⅱ級證據）［14］和 20項觀察性研究（Ⅲ級證據）［12，15-33］。 排除的文獻共 243 篇文獻，包括 75篇綜述、5篇個案報道、2篇述評、2篇meta分析、44篇不全是化療耐藥或不能手術的研究、8篇增加病例數量或延長隨訪時間的研究，以及107篇其他研究。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 患者疾病相關特征特點

在21項研究中，1 923例患者的中位男性患者比例為67.9%（53.3%～83.3%），中位年齡為62.4歲（56～67歲）；病灶累及肝臟兩葉、腫瘤負荷小于25%，肝外轉移以及肝轉移瘤接受手術切除的患者中位比例分別為75.4%（7%～95%）、64.5%（40%～92%）、41.2%（6%～85%）和 21.1%（0～46%）。 化療方案數平均為2.7種（2～4種），接受90Y的中位放射劑量為1.8 GBq（0.9～2.5 GBq）。共有17篇研究應用SIR-Sphere，3篇研究應用 TheraSphere，1篇研究使用了SIR-Sphere和TheraSphere兩種微球。表1總結了21項研究的患者統計學資料和腫瘤特點。

2.3 療效評估

中位隨訪時間為13.4個月（4～47個月），其中13項研究報道了腫瘤緩解率，治療后3個月的中位CR、PR、SD 和 PD 率分別為 0.9%（0～5%）、23.0%（0～46.9%）、35.4%（10%～71%）和 26.5%（4%～71%）；報道中位肝內TTP、PFS以及OS的文章數目不一，分別涉及5篇、6篇和21篇，經過統計分析后，中位肝內TTP、PFS以及OS分別為6.0個月（1～15個月）、4.8個月（1～9個月）和 9.8個月（4～15個月）。對于生存率，各研究中隨訪時間有較大的差異，只有1項研究報道60個月生存率，即7%；有3項研究報道36個月生存率，中位14%（13%～15%）；5項研究報道24個月生存率，中位17.9%（29%～52%）；6項研究報道12月生存率，中位41.2%（29%～52%）；共有5項研究報道6個月生存率，中位65.6%（53%～85%）。表2總結了21項研究所包括的病例數、療效和生存率具體情況。

2.4 并發癥及不良反應

在21篇文獻中，有19篇（1 860例患者）報道了90Y放射栓塞相關的并發癥和不良反應。表3列出了納入患者并發癥和不良反應。

放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）是最常見的并發癥，中位發生率為13.8%（0～83%），其中1例出現了肝衰竭。放射性膽道系統損傷的中位發生率為1.3%（0～5%），其中包括17例膽囊炎和3例膽道狹窄。放射性胃腸潰瘍和腸炎的中位發生率分別為4%（0～10%）和0.8%（0～5%）。另外，有8篇文章報道了繼發性胸腔積液，中位發生率為0.5%；2篇文章報道了血細胞減少情況，發生率分別為 2%和 12%，1 篇［15］研究報道了 7%（3/42）的患者出現皮膚炎，其中2例表現為為面部潮紅，1例表現為皮疹。

不良反應主要包括乏力、腹痛、惡心/嘔吐及發熱，這些癥狀的中位發生率分別為：29%、25.4%、18%和4.3%，其中1～2級中位發生率為47.8%（22%～95%），3～4級中位發生率為3.3%（0～9%）。

3 討論

隨著新的化療藥物和生物制劑的不斷出現，采用一線化療藥物治療手術不可切除CRCLM患者的生存率已經有了明顯的提高。聯合氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑等方案，腫瘤的反應率為50%～56%，中位生存期為 6.4～12.9 個月［34-36］。 另外，有4%～37%的少數患者在一線化療之后成功降期，從而可以進行手術切除［37-38］。但是，也有相當部分患者對化療無效，即手術不可切除且化療耐藥。對于CRCLM患者的治療手段非常有限，而且肝臟轉移腫瘤是導致死亡的主要原因［39］。所以，局部控制肝臟轉移腫瘤對于CRCLM患者治療和預后中起著重要作用。

表1 21項臨床研究患者的特點

表2 接受90Y微球放射栓塞的CRCLM患者療效及總生存期

表3 接受90Y微球放射栓塞的CRCLM患者術后并發癥及副作用發生比例

局部治療肝臟轉移腫瘤的方法有立體定位放射治療、TACE、微波或冷凍消融等等。這些手段的選擇取決于腫瘤的大小、范圍以及所在的解剖位置［40］。90Y微球放射栓塞治療可以直接將高強度的放射性顆粒通過選擇性動脈灌注進入腫瘤組織。由于90Y具有純β射線的特性，在對腫瘤組織有強烈殺傷作用的同時，對射程以外的鄰近正常肝組織并不影響，是一種有效的局部治療的方法［41］。這種方法在過去的很多研究中都顯示了延長生存期和低毒性的作用［20，42-43］。

本研究所包括的21項90Y微球放射栓塞治療CRCLM的臨床研究中，所有1 923例患者不但失去了手術治療的機會，而且很多患者曾經接受過其他局部治療，包括肝臟部分切除（21.1%）、腫瘤消融（8.8%）以及 TACE（15.1%）。 另外，這些患者還接受了至少一種化療方案（2～4種）并且宣告失敗。需要指出的是，本研究所包括的患者中，中位肝臟兩葉侵犯達75.4%，肝外轉移為41.2%。這一群體的自然轉歸顯然是非常悲觀的。但是卻顯示90Y微球放射栓塞在這樣一群患者中，3個月獲得完全緩解為0.9%、客觀緩解率為 23.0%，疾病控制穩定為 35.4%。從患者應用90Y微球放射栓塞治療開始計算，mPFS為4.8個月，mOS為9.8個月，這個結果與對化療敏感的不可切除的結直腸癌肝轉移相似［34-36］。Seidensticker等［12］比較了90Y微球放射栓塞和最佳對癥支持治療CRCLM，結果顯示前者的mOS為8.3個月，而后者僅為3.5個月。對于化療耐藥后的CRCLM采用生物制劑如西妥昔單抗中位生存期為6.1個月，帕尼單抗為6.4個月，最佳對癥支持治療為4.6個月［44-45］。所以，90Y微球放射栓塞治療使CRCLM患者的總生存率得到提高，是一個臨床值得關注和可以應用的技術。

90Y微球放射栓塞的安全性已經得到了大量的研究所證實。這一技術除了評估在CRCLM患者當中的療效，同時對并發癥以及不良反應也進行了系統分析。放射性肝病是較為常見的并發癥。在所有21個納入的研究者，16篇文章對放射性肝病進行了報道，中位發生率為13.8%。90Y微球放射栓塞所造成的肝臟損傷大多數患者臨床表現輕微，不需要特殊治療，但也有報道其中的1例最終導致肝衰竭［29］。肝功能損傷與多種因素有關，如基礎肝臟疾病、腫瘤負荷，以及放射性劑量等等，但文獻沒有能夠進一步提供這一類詳細的數據。

膽道系統的損傷包括放射膽管損傷或膽囊炎，前者與肝動脈有關，后者與90Y微球栓塞膽囊動脈相關。共有15篇納入文章報道了膽道系統的并發癥，中位發生率為1.3%。共有3例膽道狹窄，其中2例進行了逆行胰膽管造影術（ERCP），并進行支架植入治療。膽囊炎的發生率較膽管狹窄常見，共有17例，其中2例對癥處理未見好轉后行外科膽囊切除，其余均對癥處理后好轉。放射性消化道損傷包括放射性胃腸炎和胃腸潰瘍，中位發生率分別為0.8%（0～5%）和4%（0～10%）。 胃腸道損傷都與非靶器官灌注放射性微球有關，其預防措施在本系列講座的二、三部分進行了詳細的介紹［46-47］。此外有作者建議患者術后口服質子泵抑制劑，減少胃酸分泌，減輕對胃黏膜的刺激［24］。有8篇文章報道了90Y微球放射栓塞后出現胸腔積液，中位發生率為0.5%。研究發現，放射性膽囊炎和胃腸道潰瘍的發生率隨著時間延長而增加，Bester等［27］等報道90Y治療后1個月發現2例（0.6%）膽道損傷，6例（1.8%）胃炎，2例（0.6%）胃潰瘍，而治療后3個月又新增了11例（3.2%）胃潰瘍，6例（1.8%）膽囊炎。 因而，臨床醫生不能忽視延遲性放射性損傷，患者需要在接受治療以后至少在3個月內進行嚴密隨訪。

90Y微球放射栓塞的不良反應包括乏力、腹痛、惡心/嘔吐及發熱癥狀，中位發生率分別為29%、25.4%、18%和4.3%。與傳統TACE相比較，其發生率低且嚴重程度輕［13］。在我們的統計數據顯示，1～2級栓塞綜合征占47.8%（22～95%），只需對癥處理即可，而3～4級只有3.3%（0～9%）。

本文主要的不足之處為絕大部分的研究為觀察性研究（95%），其中回顧性研究占67%，部分研究也受到樣本量的限制。另外，在納入的研究之間存在明顯異質性，包括：1）有些研究使用樹脂微球，而其他使用玻璃微球；2）每項研究中，伴有肝外轉移、腫瘤負荷以及其他不良預后因素的患者比例不同；3）每項研究中患者的體力狀態評分以及使用的化療方案的不同；4）各中心使用的客觀療效評估方法不統一。以上這些差異影響研究結果的解釋。

總之，本研究證實了90Y微球放射栓塞治療手術不可切除且化療耐受CRCLM患者的有效性和安全性，這種治療方案可以提高此類患者的緩解率延長生存期，其嚴重的并發癥率低，不良反應輕，有希望成為一種新的姑息性治療手段。