傳統非甾體抗炎藥物與選擇性環氧化酶-2抑制劑對鎖骨骨折愈合的影響

非甾體抗炎藥物（NSAIDs）是一類不含有甾體結構的抗炎藥物，已廣泛應用于緩解與骨關節炎及骨折相關的慢性疼痛和不適中[1]。但有研究認為，其可能對骨重建及骨折愈合具有一定影響，甚至會導致骨折愈合延遲和愈合后強度下降[2]。部分動物實驗證實，環氧化酶-2（COX-2）特異性抑制劑應用于骨折動物可使骨折愈合率下降[3]，但缺乏足夠循證學依據。本研究就傳統NSAIDs與COX-2抑制劑對鎖骨骨折愈合的影響進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取岳陽市一人民醫院2016年9月至2017年10月收治的120例鎖骨骨折患者作為研究對象，按隨機數字表法分為A組、B組與C組，各40例。本研究已經岳陽市一人民醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 病例納入標準 ①有明確外傷史，經X線胸片檢查證實為鎖骨骨折；②未行相關治療；③行手術治療；④均簽署了知情同意書。

1.3 病例排除標準 ①開放性骨折；②慢些消耗性疾病，如糖尿病、營養不良癥、惡性腫瘤以及鈣磷代謝紊亂等；③對研究藥物過敏；④消化道潰瘍病史或消化道出血者。

表1 3組患者一般資料比較

1.4 治療方法

1.4.1 手術方法 所有患者均行鋼板螺釘內固定術。

1.4.2 藥物治療 所有患者均于術后第 1天開始口服奧美拉唑腸溶膠囊（四川科倫藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20065335），20 mg/次，2次/d，治療7 d。A組患者同時給予塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20120063），200 mg/次，2次/d，于餐后半小時服用；B組患者同時給予布洛芬緩釋膠囊（中美天津史克制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10900089），300 mg/次，2次/d，于餐后半小時服用；C組患者不使用鎮痛藥物。以上各組患者的治療療程均為7 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 疼痛程度 術后前3 d疼痛最為明顯，故選擇評估患者術后1～3 d的疼痛程度。采用視覺模擬評分法（VAS）進行評定，總分10分，0分無疼痛，1～3分輕度，4～7分中度，8～10分重度。

1.5.2 睡眠情況 于術后第1、3、5、7天詢問患者睡眠情況。采用4分標準評估睡眠狀況，0分無疼痛，睡眠好；1分有疼痛，但無睡眠干擾；2分疼痛明顯，睡眠受到干擾；3分疼痛劇烈，睡眠受到嚴重干擾，伴有植物神經紊亂或被動體位。

1.5.3 骨折臨床愈合時間 術后第4、8、12周由兩位影像科醫師采用盲法對各組X線平片骨折愈合程度進行評分（放射性評分標準），并記錄骨折愈合時間。

1.5.4 灰度比值 術后第4、8、12周，根據原始X線平片絕對灰度值a和術后12周X線平片絕對灰度值b，計算b/a比值。

1.5.5 不良反應 統計患者治療期間不良反應發生情況。

1.6 統計學分析 采用統計軟件SPSS 24.0進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用F檢驗，兩兩比較采用q檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VAS評分比較 術后第1～3天，A、B組患者的VAS評分均明顯低于C組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；A組與B組患者的VAS評分比較差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者術后VAS評分比較(分,±s)

表2 3組患者術后VAS評分比較(分,±s)

組別 例數 術后第1天 術后第2天 術后第3天A組 40 3.98±1.96 3.30±1.85 1.95±0.74 B 組 40 4.30±2.17 3.48±1.84 1.75±0.77 C 組 40 6.40±1.58 4.50±1.74 2.73±1.28 F值 18.729 5.116 11.348 P值 0.000 0.007 0.000

2.2 術后睡眠狀況比較 術后第1、3天，A、B組患者的睡眠狀況評分均明顯低于C組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；術后第5、7天，3組患者的睡眠狀況評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 骨折愈合程度評分及愈合時間比較 術后4、8周，A、B組患者的骨折愈合程度評分明顯低于C組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），A組與B組患者的骨折愈合程度評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；術后12周，3組患者的骨折愈合程度評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者的骨折愈合時間比較差異無統計學意義（P=0.429）。見表4。

表3 3組患者術后睡眠狀況比較(分,±s)

表3 3組患者術后睡眠狀況比較(分,±s)

組別 例數 術后第1天 術后第3天 術后第5天 術后第7天A 組 40 2.18±0.74 0.57±0.61 0.58±0.59 0.30±0.47 B 組 40 1.93±0.86 0.71±0.50 0.53±0.51 0.44±0.67 C 組 40 2.45±0.59 2.28±0.78 0.68±0.66 0.47±0.55 F值 5.009 103.580 0.674 0.515 P值 0.008 0.000 0.512 0.689

表4 3組患者骨折愈合程度評分及愈合時間比較(±s)

表4 3組患者骨折愈合程度評分及愈合時間比較(±s)

骨折愈合程度評分(分)組別 例數 術后4周 術后8周 術后12周骨折愈合時間(月)A 組 40 1.53±0.71 4.23±3.12 7.01±2.51 11.52±2.34 B 組 40 1.10±0.98 4.01±2.44 6.56±3.10 12.05±2.01 C 組 40 3.87±0.64 5.79±2.47 7.81±2.10 10.42±2.14 F值 4.652 6.398 1.247 0.851 P值 0.005 0.008 0.694 0.429

2.4 灰度值比較 術后4、8周，A、B組患者的灰度值均明顯低于 C組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；術后12周，3組患者的灰度值比較差異無統計學意義。見表5。

表5 3組患者灰度值比較(±s)

表5 3組患者灰度值比較(±s)

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2.5 不良反應發生情況比較 A組患者中，惡心2例，嘔吐1例，頭暈1例，面色潮紅1例，不良反應發生率為12.5（5/40）；B組患者中，惡心2例，嘔吐1例，頭暈1例，嗜睡1例，皮膚瘙癢1例，不良反應發生率為15.0（6/40）；C組患者無不良反應發生。A、B組患者的總不良反應發生率明顯高于C組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），A組與B組患者的總不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。所有不良反應均在患者停藥后自行消失，且患者均可耐受。

3 討論

NSAIDs常用于治療骨科疾病如骨關節炎、類風濕性關節炎和軟組織損傷，同時也是骨科手術后常用藥物。其止痛效果明顯，已廣泛應用于臨床，可降低阿片類藥物需求量，進而減少阿片類藥物的不良反應，提高止痛質量。該類藥物的主要作用機制是抑制與前列腺素合成有關的環氧化酶（COX）。目前，已知的NSAIDs的抗炎止痛作用主要是由于抑制COX-2所致，但抑制COX-1易出現胃腸道反應等不良反應。塞來昔布為特異性COX-2抑制劑，具有較強的COX-2選擇性，較小劑量即可到達抑制COX-2活性的效果，因此具有較好的抗炎、鎮痛效果，以及較高的胃腸道安全性。而布洛芬屬于傳統NSAIDs，為非選擇性COX抑制劑，在抑制COX-2的同時可影響COX-1的活性。COX-1具有保持胃腸道完整性、改善血小板功能等作用，抑制其活性可導致消化不良及潰瘍等不良反應發生。因此，塞來昔布治療的安全性高于布洛芬。

本研究結果顯示，使用布洛芬或塞來昔布的患者，術后第1～3天的疼痛評分明顯低于C組；并且其術后3 d內的睡眠狀況評分均明顯低于C組。說明鎖骨骨折術后使用布洛芬或塞來昔布均能夠獲得較為滿意的鎮痛效果，還能改善術后睡眠質量。

但本研究同時也發現，在使用布洛芬或塞來昔布后，A組和B組患者術后4周和8周的骨折愈合程度評分明顯低于C組；此外，術后4周、8周A、B組患者骨折斷端新生骨痂的絕對灰度值明顯低于C組。有研究發現，NSAIDs能夠減弱實驗動物的骨折愈合程度，這種愈合受損的主要原因可能是由于COX-2受到抑制或COX-2功能缺乏所致[4]。本研究結果與以往動物實驗結果一致，即NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑均能夠明顯抑制骨折愈合。既往研究認為，在骨折后10 d內連續使用對乙酰氨基酚或塞來昔布止痛，能夠明顯抑制大鼠骨折愈合，在骨折24 h內給予具有抑制COX-2功能的止痛藥物治療可延緩人骨折愈合[5]。COX-2抑制骨折愈合的機制尚不完全清楚，可能存在多種機制涉及骨折愈合的多種細胞和分子信號通路。血管生成對骨折愈合和軟骨內成骨至關重要。前列腺素可促進血管生成，而抑制COX-2已被證實可抑制動物腫瘤模型中的血管生成，因此NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑可能通過減少骨折部位血管生成從而導致骨折愈合不良。另外，骨折后使用NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑可使前列腺素水平降低，減弱早期炎癥反應，使局部細胞因子產生和釋放減少，最終導致骨折部位間充質細胞募集減少，從而影響骨折愈合。

此外，本研究中術后4周、8周，A組和B組患者的骨折愈合程度評分和灰度值均明顯低于 C組，至術后第12周時，3組比較差異均無統計學意義。說明布洛芬或塞來昔布對骨折愈合的抑制作用主要體現在術后第4周和第8周，至術后12周則基本消失。3組患者的骨折愈合時間比較差異無統計學意義，可以認為NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑對骨折愈合的影響是短期的，長期來看并不影響骨折愈合時間。原因可能是骨折后不同階段COX-2表達不同所致。既往研究表明，COX-2的抑制與骨折愈合初期延遲相關，而且這種延遲作用與COX-2抑制劑的使用劑量和時間長短相關，當停用抑制劑后骨折愈合過程即可恢復[6]。進一步解釋了在使用布洛芬或塞來昔布后鎖骨骨折愈合早期出現了抑制，而到12周后這種抑制作用便可消失。

本研究結果顯示，布洛芬和塞來昔布所引起的藥物不良反應率為 12.5%～15.0%。雖然明顯高于C組，但所有不良反應均在停藥后即消失，且患者均可耐受。由于使用了奧美拉唑作為基礎治療，患者并沒有出現消化道出血等嚴重不良反應。

NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑均可抑制鎖骨骨折早期愈合，且抑制作用相當，但不影響骨折愈合時間。針對該類患者的術后鎮痛需謹慎使用或考慮更換其他鎮痛藥物替代。