大黃牡丹湯保留灌腸聯合血液凈化治療重癥急性胰腺炎的臨床效果及對腸黏膜屏障功能和炎癥因子的影響

顧 嫻，朱穎茜

(江蘇省太倉市中醫醫院，江蘇 太倉 215400)

重癥急性胰腺炎(SAP)是常見的急腹癥，病死率約為30%～40%，多器官功能衰竭是死亡的主要原因。SAP的發病過程中，促炎-抗炎機制失衡導致的瀑布樣級聯反應可導致胰腺局部炎癥進展為全身炎癥反應，同時腸道機械屏障損傷，腸道菌群移外，導致機體出現繼發性感染，進而導致多器官功能衰竭[1]。持續血液凈化(CBP)可快速清除體內的細胞因子和炎性介質，改善SAP預后，提高治療效果，是治療SAP的常用方法[2]。但CBP不能完全清除體內炎癥反應，體內炎癥介質仍在持續產生，一定程度上影響了治療效果[3]。中醫認為SAP多為陽明腑實證，治宜通里攻下，大黃牡丹湯組方具清熱解毒、通里攻下作用，治療SAP有良好的效果[4]。目前大黃牡丹湯聯合CBP治療SAP的報道較少，筆者對此進行了探討，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2014年1月—2016年6月在我院就診的SAP患者58例進行研究，所有患者均于發病72 h內入院，均符合SAP的診斷標準[5]：符合AP診斷標準，持續性器官功能衰竭，改良Marshall評分≥2分。所有患者均符合中華中醫藥學會脾胃病分會制訂的《中醫消化病診療指南》中腹實熱結證的診斷標準[6]：主癥見腹痛劇烈，由上腹而至臍腹，甚者從心下至少腹痛滿不可近；有痞滿燥實堅征象；大便秘結；舌紅，苔黃厚膩或燥。次證見腹脹，惡心嘔吐，口干渴，尿短赤，日晡潮熱，脈洪數或弦數。主癥2項加次癥2項可確診。所有患者均為首次發病，患者直系親屬均對研究知情并簽署知情同意書。排除年齡<18歲或>70歲患者；妊娠或哺乳期患者；伴隨其他急腹癥如急性闌尾炎、胃腸道穿孔、急性膽囊炎者；伴隨原發心、腎、肝等功能障礙者；SAP有手術指征者；惡性腫瘤患者；精神疾病或認知障礙者；納入其他臨床研究者。采用隨機數字表法將58例患者分為2組：研究組29例，其中男18例，女11例；年齡(54.27±12.31)歲；發病時間(28.32±11.07)h；誘因：膽源性11例，酗酒10例，高血脂癥5例，暴飲暴食2例，其他1例；血淀粉酶(1 102.18±514.75)IU/L；APACHEⅡ評分(24.6±4.6)分。對照組29例，其中男21例，女8例；年齡(55.14±10.72)歲；發病時間(28.54±9.13)h；誘因：膽源性12例，酗酒12例，高血脂癥4例，暴飲暴食1例；血淀粉酶(1 159.43±471.35)IU/L；APACHEⅡ評分(25.1±3.7)分。2組患者性別、年齡、發病時間、發病誘因、血淀粉酶、APACHEⅡ評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 所有患者均參照《中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[5]中指導原則進行如下治療：嚴密監測生命體征；禁飲食，吸氧(氧飽和度超過95%)，胃腸減壓，抑酸，保護胃黏膜，抗感染，早期腸內營養支持治療，醋酸奧曲肽泵注抑制胰酶分泌，烏司他丁抑制胰酶活性，并根據患者情況進行對癥支持治療。對照組采用CBP治療，均采用連續性靜脈-靜脈血液濾過模式，采用Baxter BM25血液凈化系統，Ultraflux AV600型聚砜膜血濾器，膜面積1.4 m2，血流180～200 mL/min，置換液流量3 000 mL/h，每日治療12 h，每日治療1次，CBP停止指征：全身情況好轉，腹部體征緩解消失，心率低于90次/min，呼吸低于20次/min。研究組在對照組的基礎上加用大黃牡丹湯保留灌腸治療，方劑組成：大黃18 g、丹皮10 g、桃仁12 g、芒硝9 g、冬瓜子30 g，1劑/d，水煎至200 mL，早晚2次保留灌腸，20 min/次，連續治療7 d。

1.3觀察項目 ①觀察2組CBP時間、腹痛消失時間、血淀粉酶恢復時間、腸蠕動恢復時間、住院時間、28 d病死率。②于治療前及治療后24 h、48 h、72 h、7 d抽取患者靜脈血，采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)水平，采用酶聯紫外分光光度法檢測血漿D-乳酸水平，采用鱟試劑偶氮基質顯色法檢測血漿內毒素(ET)水平，采用比色法檢測血清二胺氧化酶(DAO)水平。③觀察治療前及治療后3 d、7 d患者APACHEⅡ評分。

2 結 果

2.12組治療效果比較 研究組持續CBP時間、腹痛消失時間、血淀粉酶恢復時間、腸蠕動恢復時間、住院時間均明顯短于對照組(P均<0.05)；研究組28 d病死率低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療效果比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組不同時間炎癥因子水平比較 2組治療前各炎癥因子水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組治療24 h、48 h、72 h、7 d各炎癥因子水平均進行性下降(P均<0.05)，且研究組各炎癥因子水平均較同時間點對照組明顯降低(P均<0.05)。見表2。

2.32組不同時間D-乳酸、DAO和ET水平比較2組治療前D-乳酸、DAO、ET水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)。2組治療24 h、48 h、72 h、7 d時D-乳酸、DAO、ET水平均進行性下降(P均<0.05)，且研究組D-乳酸、DAO、ET水平均較同時間點對照組明顯降低(P均<0.05)。見表3。

2.42組不同時間APACHEⅡ評分比較 2組治療前APACHEⅡ評分差異比較無統計學意義(P>0.05)。2組治療3 d、7 d的APACHEⅡ評分均明顯降低(P均<0.05)，且研究組均較同期對照組顯著降低(P均<0.05)。見表4。

表2 2組不同時間炎癥因子比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組不同時間D-乳酸、DAO和ET水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組不同時間APACHEⅡ評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

SAP占急性胰腺炎的15%～20%，并發多器官功能衰竭是導致患者死亡的重要原因，目前較一致的觀點認為，飲酒、膽結石、暴飲暴食等多種因素可導致胰液分泌受阻，膽汁逆流，胰酶活化，導致胰腺自身消化，胰腺內的炎癥細胞釋放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子，機體免疫應答失去控制，大量炎癥因子進入血液循環導致全身炎性反應綜合征，最終導致多器官功能衰竭[7]。同時由于炎癥因子損傷、缺血再灌注損傷、氧化應激反應、NO損傷、長期禁食、胃腸蠕動功能減弱、胰酶自我消化作用和腸道菌群失調等因素影響，SAP患者腸道屏障受到破壞，腸道菌群移位，繼發局部組織壞死和全身嚴重感染，導致二次打擊，引發敗血癥、全身炎癥反應綜合征，增加了多器官功能衰竭的發生風險[8]。DAO存在于小腸黏膜，是具有高度活性的細胞內切酶，活性和腸道黏膜上皮細胞的核酸和蛋白質合成密切相關，可反映早期腸道黏膜的通透性，小腸黏膜屏障功能受損時DAO水平升高[9]。ET分子量小于細菌，在SAP腸道屏障損傷早期即可移位導致腸源性ET血癥，并可刺激中性粒細胞和單核巨噬細胞移位，產生大量炎癥因子，加重SAP的炎癥反應[10]。此外，D-乳酸是腸道細菌發酵的代謝產物，腸黏膜上皮細胞受損后，可進入血液循環，導致血清D-乳酸水平增加[11]。因此監測DAO、D-乳酸和ET水平可反映SAP患者腸道屏障功能。

隨著對SAP發病機制的研究深入，快速清除細胞因子和炎癥介質、保護腸黏膜屏障已成為治療SAP的關鍵點。CBP是一組通過低阻力、高效能濾過器和吸附膜緩慢、連續、等滲清除溶質和水為特點的血液凈化方法的總稱，除具有清除過多體液量，調整容量負荷，維持酸堿平衡，清除代謝廢物等作用外，還可有效清除細胞因子和介質的中下分子溶質[12]。臨床研究顯示，早期應用CBP可有效清除SAP血液中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子，阻斷炎癥級聯瀑布反應，減輕全身炎癥反應綜合征的程度，預防多器官功能衰竭的發生，改善預后[13]。張劍彬等[14]報道，CBP可非選擇性清除體內的炎癥因子和細胞因子，保護SAP誘導的腸黏膜屏障功能障礙。但CBP治療SAP仍存在不足之處：長時間血-膜相互作用可誘導炎癥反應；應用肝素抗凝存在出血傾向；長時間血濾存在藥物丟失；清除炎癥因子的過程中炎癥反應仍持續存在，因此，采用聯合治療的方式，縮短CBP治療時間和提高療效具有重要臨床意義。

中醫無胰腺之稱謂和SAP病名，多歸于腹痛、脅痛、脾實、結胸等范疇，認為腑氣不通實熱內積，氣滯不行，邪熱燥盛，閉阻不通，絡阻血瘀，熱毒血瘀互結，而致腹部脹滿疼痛，因此陽明腑實為其重要證候，治宜通里故下、清熱解毒。大黃牡丹湯出自張仲景《金匱要略》，方中大黃瀉熱通腸，活血化瘀，排毒外出為君，丹皮涼血活血，桃仁潤燥活血，為臣，芒硝軟堅散結消腫，使腑氣下行，以通為用，冬瓜子排腸中膿血，為使，全方共奏活血涼血、通里攻下、消腫散膿、清熱解毒之功效，采用保留灌腸既可通過中藥與腸道黏膜的充分接觸發揮治療作用，還可避免刺激胰腺分泌導致病情進展。

急性胰腺炎動物模型研究顯示，大黃牡丹湯可抑制TNF-α和NF-κBp56蛋白表達，抑制促炎癥因子表達[15]。張延英等[16]認為SAP早期炎性反應的關鍵病因為胰酶異常激活導致的胰腺組織自身消化，大黃牡丹湯可減少胰腺細胞內鈣超載，提高細胞膜流動性，減輕過氧化反應，抑制胰腺腺泡細胞內鈣離子濃度升高，抑制胰腺腺泡細胞異常激活分泌淀粉酶水平，降低胰腺損傷程度。對組方中君藥大黃的研究顯示，大黃的主要成分大黃素可抑制SAP動物模型腸黏膜細胞的凋亡，保護腸黏膜屏障[17]。因此大黃牡丹湯治療腹實熱結型SAP既有中醫傳統理論為基礎，又可從西醫藥理學角度獲得支持。

本研究結果顯示，研究組炎癥因子、腸屏障指標、APACHEⅡ改善程度均優于對照組，持續CBP時間、腹痛消失時間、血淀粉酶恢復時間、腸蠕動恢復時間、住院時間均明顯短于對照組。提示大黃牡丹湯可抑止SAP的炎癥反應，保護腸黏膜屏障，縮短持續CBP時間，提高治療效果。本研究中，研究組28 d病死率低于對照組，但差異無統計學意義，考慮與病例數過少有關，大黃牡丹湯保留灌腸聯合CBP能否降低28 d病死率有待進一步納入更多病例進行多中心聯合研究證實。