急性胰腺炎治療的研究

應結草

摘 要： 長期以來，支持治療是急性胰腺炎的標準治療方法。對針對性藥物治療也有了廣泛的研究，但并沒有獲得最終的成功。急性胰腺炎主要的治療措施包括有效的液體復蘇、早期腸內營養、抗感染治療以及并發癥的處理。本文將詳細闡述急性胰腺炎的治療，主要集中在靜脈液體復蘇、腸內營養及目前關于抗生素和其他藥物應用的研究。

關鍵詞：急性胰腺炎；液體復蘇；腸內營養；抗生素治療

中圖分類號：R576 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.011

文章編號：1006-1959（2018）14-0032-03

Abstract：Supportive care has long been the standard treatment for acute pancreatitis.Extensive research has also been done on targeted drug treatment，but it has not achieved ultimate success.The main treatments for acute pancreatitis include effective fluid resuscitation，early enteral nutrition，anti-infective treatment，and management of complications.This article will elaborate on the treatment of acute pancreatitis，focusing on venous fluid resuscitation，enteral nutrition，and current research advances in the use of antibiotics and other drugs.

Key words：Acute pancreatitis；Fluid resuscitation；Enteral nutrition；Antibiotic treatment

急性胰腺炎（acute pancreatitis）是一種常見多發病，重癥者有較高的病死率及住院花費。近年來急性胰腺炎的發病率有升高趨勢，隨著治療方法的研究進展，總體臨床預后有明顯改善[1]。本文將討論對改善預后有明顯效果的支持療法，指出一些關于針對性藥物治療失敗的研究，并列出未來研究方向。

1液體復蘇

目前，對于急性胰腺炎最有效的治療是早期有效的液體復蘇。急性胰腺炎引發的炎癥反應會引起毛細血管滲漏，導致循環血量不足，有效的液體復蘇能維持血容量，保證了胰腺的微循環灌注，可以進一步防止局部和全身并發癥的發生，如胰腺壞死、全身炎癥反應綜合征以及多器官功能衰竭[2]。急性胰腺炎炎性介質的釋放會引起微血管病變，形成微血栓，從而導致血液高凝狀態，而自由基的釋放會造成血管內皮細胞的損害，最終增加毛細血管通透性，導致血容量不足[3]。因此，微循環的破壞是輕癥水腫型胰腺炎進展為重癥壞死型胰腺炎的一個重要因素。

早期液體復蘇比延遲的液體復蘇有效。最近一項研究指出，早期液體復蘇是指在患者就診的最初24 h內補液量要占前72 h的1/3以上，他們得出的結論是獲得早期液體復蘇的患者死亡率明顯低于液體復蘇延遲的患者[4]。另一項對436例急性胰腺炎患者的回顧性分析則發現早期液體復蘇與減少全身炎癥反應和72 h內器官衰竭的發生、縮短住院時間及減少患者進入ICU的概率存在相關性[5]。

早期液體復蘇已被認為是最重要的治療措施，但是關于補液類型的選擇、補液量、補液速度及持續時間等方面還沒有標準的指南。很多關于補液速度的研究都提示最初24 h內快速的補液能減少病死率，而48 h內的總補液量對患者的預后沒有顯著影響。美國的胃腸病學會指南推薦在最初12～24 h內每小時補充等滲晶體液250～500 ml，每6 h需重新評價，最終治療目的是降低血尿素氮水平[6]。在急診室已經補充了1～2 L液體的基礎上，許多專家傾向于起始的補液速度為250～300 ml/h，或者補液速度足夠維持患者每小時尿量在0.5 ml/kg[7]。最初24 h的總補液目標為2.5～4 L，根據患者年齡、體重、體格檢查及并發癥情況來調整[8]。

積極液體復蘇的持續時間是需要個體化的，很難有一個確切的指標，但是在住院的前24 h內，降低紅細胞壓積和血尿素氮值是治療的目標。研究發現，胰腺壞死的風險升高與一些因素相關，如入院時紅細胞壓積升高、入院后24 h內不能使之降低以及入院后48 h內血肌酐升高[9]。關于血尿素氮，一個對1043例急性胰腺炎病例進行的Meta分析中提示，入院時血尿素氮>20 mg/dl或者入院24 h內血尿素氮升高的情況下，患者死亡的風險會顯著增加[10]。

關于補液類型的選擇的研究尚不透徹。有隨機對照研究提示相對于普通的生理鹽水，乳酸林格氏液對減輕全身炎癥反應及降低C反應蛋白水平有較好的效果[11]。

2抗生素的使用

胰腺壞死感染與不良預后明顯相關，因此使用抗生素是一項重要的治療措施。急性反應期后，胰腺壞死合并腸道細菌移位是最主要的死亡原因，占總病死患者的70%[1]。目前的觀點是不推薦預防性使用抗生素來預防急性胰腺炎胰腺壞死，但這種觀點存在爭議[2]。過去預防性使用抗生素被認可并且廣泛使用，因為以往研究顯示廣譜抗生素的使用能改善預后，降低病死率[12]。然而，2001年的一項研究對3個獨立的隨機對照試驗進行分析，得出的結果是，在急性壞死性胰腺炎患者中，預防性使用抗生素組相對于未使用抗生素組可以減少21.2%的膿毒癥及12.3%的死亡發生率，但是胰腺感染的發生率無明顯差異[13]。之后的一些研究卻得出的不同的結果。Bai Y等研究得出的結果是使用抗生素組與對照組之間在胰腺感染發生率及病死率方面沒有差別[14]。Wittau研究對14個隨機對照試驗的分析，841個患者分為抗生素使用組和對照組，結果提示在胰腺壞死感染率、胰腺無感染率、手術干預率及病死率等方面兩組之間無顯著性差異[15]。有人甚至認為胰腺炎患者抗生素的使用會增加腹腔內真菌感染的風險。

盡管目前不提倡預防性使用抗生素來防止胰腺感染壞死，但存在一些關于益生菌使用的討論，他們認為通過選擇性清潔腸道理論上可以使患者受益。其中包括口服抗生素可以清除腸道內革蘭氏陰性桿菌，這樣可以減少腸道內細菌移位至胰腺。2009年一項Meta分析提示，預防性使用益生菌并不能降低胰腺感染及感染相關死亡的風險[16]。荷蘭急性胰腺炎研究組的一項大規模研究甚至發現，對于有重癥傾向的急性胰腺炎患者，益生菌的使用會引起腸道缺血而導致患者死亡率增加[17]。因此，我們需要進一步的研究來評價益生菌治療的效果及安全性。

因此，對于急性胰腺炎不推薦預防性使用抗生素，在最初24 h內除了臨床上懷疑合并感染的情況不應使用抗生素。若通過血培養或者細針穿刺胰腺壞死組織證明感染存在，那么使用抗生素是合理的。但是如果沒有明顯的感染來源，則應停用抗生素[6]。

3腸內營養

以往是在患者腹痛緩解之前應禁食，使胰腺得到休息。目前我們廣泛認為早期腸內營養對改善預后有重要意義。腸道休息會引起腸粘膜萎縮并使腸道細菌移位，從而導致感染并發癥的發生。早期腸內營養有助于維持腸粘膜屏障功能，因此比腸外營養更適合急性胰腺炎患者。對于輕癥急性胰腺炎患者，基本上入院后1周內可以開始口服低脂軟食，不需給予額外的腸內營養。但是如果患者1周后仍不能進食，那么應該在患者惡心嘔吐癥狀消失、腹痛緩解、腸鳴音恢復的前提下給予腸內營養支持[6]。對于重癥或者有重癥傾向的急性胰腺炎患者，應該在入院72 h內通過口服或胃腸營養管給予腸內營養支持。最近一項發表在新英格蘭醫學雜志上的研究顯示，通過口服或者通過胃腸營養管給予腸內營養在防止并發癥的作用方面是無差異的[18]。腸內營養通過保護胃腸黏膜屏障功能來防止腸道細菌移位，同時還能避免腸外營養的一些并發癥。Yi F研究結果對381個急性重癥胰腺炎患者的Meta分析證實了腸內營養優于腸外營養，腸內營養組患者有更低的病死率、感染率、手術率以及器官功能衰竭的概率[19]。目前更多的人選擇通過鼻空腸管給予營養，但是研究證明通過鼻胃管鼻飼也能起到同樣的效果[20]。盡管目前研究更傾向于腸內營養，但是當患者不能耐受腸內營養的時候，應該調慢腸內營養的速度，同時給予一定的腸外營養[6]。

4藥物治療

過去關于急性胰腺炎針對性藥物的研究有很多，其中最具優勢的藥物是抑制胰腺分泌的藥物，包括生長抑素、奧曲肽、阿托品、胰高血糖素和西米替丁。但這些藥物的效果卻普遍不盡人意。Morimoto T研究顯示，隨機對照試驗中，302個急性胰腺炎患者在使用奧曲肽治療后，與對照組相比，并沒有降低病死率和并發癥發生率[21]。Uhl W研究Meta分析（包括5個隨機對照試驗）顯示，西米替丁沒有比安慰劑更有效地減少并發癥發生及減輕患者疼痛[22]。

在急性胰腺炎患者中，胰蛋白酶的異?；罨芤鹨认俚摹白晕蚁?，因此也有不少關于抗胰蛋白酶藥物研究。但是，如甲磺酸加貝酯、萘莫司他、抑肽酶等藥物，并沒有顯示出明顯治療效果，也未廣泛應用。血小板活化因子抑制劑、抗氧化劑、皮質類固醇、抗白介素-10抗體、抗腫瘤壞死因子-α抗體等藥物被證明在治療急性胰腺炎方面沒有效果。

因此，盡管研究藥物較多，但是經過隨機對照試驗研究證明，有效的針對性藥物卻很少。不過對于ERCP術后急性胰腺炎的治療卻有不同的發現。Elmunzer BJ研究顯示多中心雙盲隨機對照試驗研究發現，ERCP相關急性胰腺炎的高?；颊呤褂孟淄此ㄈ刂委熀?，ERCP相關急性胰腺炎的發生率有顯著的減少[23]。臨床研究發現使用雙氯芬酸鈉栓塞肛治療有同樣的效果[24]。因此，對于高?；颊?，100 mg消炎痛栓塞肛可以作為合理的預防性治療[6]。

5結論

急性胰腺炎是常見的外科急腹癥，重型病情兇險，病死率高，是目前外科急腹癥中最棘手的疾病之一。支持治療方面已經有了明顯的改進，但是目前仍然缺少明顯有效的針對性藥物，抑制胰酶分泌藥物及抗蛋白酶藥物并不能顯著改善患者的臨床預后。我們認為，針對胰腺“自我消化”所引起的“免疫風暴”的特異性治療將改善急性胰腺炎患者預后。針對急性胰腺炎中免疫反應的特異性免疫治療是控制該病的關鍵。

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收稿日期：2018-3-7；修回日期：2018-4-4

編輯/楊倩