免疫治療時代臨床腫瘤教學模式的探索與思考

摘 要： 近年來免疫療法快速興起，諸多臨床試驗取得令人鼓舞的治療效果。通過激活、修復甚至重建患者的抗腫瘤免疫反應來治療腫瘤，作為一種新興的腫瘤治療模式，已日益在惡性腫瘤的臨床治療中顯示其價值。顯然現有的傳統腫瘤學教學模式已完全不能適應時代發展的要求。本文將結合免疫治療的現狀和臨床腫瘤教學實踐，對如何提高腫瘤學教學模式進行探討。

關鍵詞： 免疫治療；腫瘤學；教學模式

惡性腫瘤目前仍是嚴重危害人類健康的主要疾病之一。中國國家癌癥中心統計數據顯示，我國每年新發癌癥病例超350萬，死亡病例超220萬，也就是說平均每分鐘有7人被確診為癌癥，4人因癌癥死亡。

近期權威雜志發布的一項覆蓋2億多人的調查數據顯示：

2003～2015長達12年間中國癌癥患者的5年生存率改善甚微，明顯低于發達國家，并且呈現較大的地理區域差異。顯然我國的腫瘤防治工作任重道遠。

腫瘤發病率的日益攀升勢必需要培養更多的全面型腫瘤學人才參與腫瘤的臨床診治工作。

與此同時，近年來腫瘤治療模式的不斷更新，以及腫瘤免疫治療方法的日益成熟，因此為培養全面發展的具有腫瘤前沿治療理念、規范化的診療行為、善于發現和解決臨床問題的高素質腫瘤學醫學人才，探討科學規范的新型腫瘤學教學模式已迫在眉睫。本文試圖結合本校臨床腫瘤教學實踐，淺談對如何提高臨床教學水平的體會和思考。

一、 加強腫瘤免疫學理論教學，講授與專題討論相輔

大力提倡和發展兼顧教學理論和臨床實踐最新進展相結合的教學模式。首先要精選教學內容，注重基礎理論與前沿進展并重。

腫瘤免疫學課程內容豐富，理論抽象，邏輯性和實踐性強，同時又與細胞生物學、分子生物學、臨床腫瘤學知識相互交叉，是一門更新較快的新興發展學科。

因此，不宜固定教材進行簡單的理論灌輸，而應按照教學任務精心設計課程內容，同時鼓勵并引導學生查閱文獻，關注本領域前沿進展。

課堂上通過專題形式進行講授及討論，具體設計如下：

一是腫瘤的發生發展與機體免疫功能的關系；

二是腫瘤免疫治療的發展歷程和理論基礎；引入腫瘤免疫編輯理論、腫瘤免疫循環體系等知識點；

三是腫瘤免疫治療方法的不斷興起，講授不同階段最具代表性的免疫治療手段，如細胞因子與免疫調節劑、過繼性細胞免疫治療、抗體、免疫卡控點抑制劑、基因工程細胞治療（T Cell Receptor T，TCR T和Chimeric Antigen Receptor T，CAR T）技術等；

四是探討新興的多學科腫瘤綜合治療模式下免疫治療的地位。

這些專題內容將更具代表性和啟發性，能增加學生的興趣。同時建議增加專題討論環節，鼓勵學生結合文獻闡述自己的觀點，有助于培養學生的創新思維和探索精神，對未來的科研產生潛在的積極影響。并且討論式教學對教師的知識儲備和應變能力也提出更高的要求，有利于師資的培養。

二、 引入多學科綜合治療理念，強化免疫治療與傳統治療手段的聯合應用

多學科綜合治療理念近年來逐漸興起并得到廣泛認可，是當今惡性腫瘤治療的主要模式。該模式并不是各種治療手段的簡單疊加，而是要根據病人的身心情況、腫瘤病理類型，對罹患腫瘤的生物學行為和動態發展趨勢進行全面評估，然后由腫瘤內科、外科、放療科、生物治療科、介入科等相關科室專家共同協作，制定科學的綜合治療方案，從而盡最大可能提高治愈率，改善生活質量和延長生存期。

該模式強調多學科交叉融合和科學協作，其有效實施和全面推廣無疑對現階段的腫瘤學教學是一個巨大的挑戰。這些基本素質的培養必須從腫瘤學的日常教學中抓起，未來的腫瘤科醫生必須要充分掌握本專科各項治療手段的優劣，在嚴格遵循循證醫學的基礎上，制定科學規范的個體化治療策略。

隨著2010年第一個免疫細胞治療藥物Sipuleucel T被美國FDA批準用于治療前列腺癌，這一里程碑式的成果標志著腫瘤治療進入免疫治療時代。緊接著備受關注的免疫卡控點抑制劑及CAR T細胞藥物相繼獲批上市，目前腫瘤免疫治療被認為是最有希望能消滅腫瘤的新型治療手段。

在多學科綜合治療模式的大背景下，為將免疫治療效果最大化，近年來在不斷探索其與傳統治療手段的聯用方案，而且卓有成效。

以化療為例，發現部分細胞毒性化療藥物能夠改變腫瘤微環境的免疫抑制情況。

如環磷酰胺能夠耗竭Treg細胞，5 Fu、吉西他濱、紫杉 類藥物能夠降低髓源性抑制細胞（Myeloidderived Suppressor Cells，MDSC）的數量等。可見運用化療藥物降低腫瘤負荷的同時能暴露腫瘤新抗原，起到協同增強免疫治療的效果。

另有數據支持免疫治療與放療聯用后，部分患者出現照射區以外的腫瘤自發消退，這種遠端效應的出現，表明放療不僅能局部直接殺死癌細胞，還能啟動機體免疫系統識別腫瘤特異性抗原從而出現全身性效應。

典型病例見2012年斯隆凱特琳癌癥中心的研究者們報道，一例黑色素瘤患者經局部放療后再聯合免疫檢查點抑制劑Ipilimumab，患者瘤塊退縮，外周血免疫細胞、抗體均有所反應，顯示了令人震驚的全身效果。另外還有免疫治療與介入治療、小分子靶向藥物等聯用諸多成功案例。

眾所周知，CAR T在治療血液腫瘤方面取得突破性進展，且有兩款藥物相繼獲批上市。然而鑒于實體瘤存在顯著的免疫抑制性微環境和CAR T細胞難以浸潤到腫瘤局部等特點，單用CAR T細胞難以取得顯著療效，尋求與其他治療手段的聯合已成為目前免疫治療發展的重要趨勢。

本單位在聯合治療方面也做了大量前瞻性工作，如DC CIK聯合TACE治療肝癌、NK細胞聯合曲妥珠單抗治療胃癌、CAR T細胞與靶向藥物聯合治療腎癌等取得顯著效果。

盡管目前新興的免疫治療尚無規范的治療標準公布，相信隨著更多的大規模、多中心臨床試驗結果的公布，會有高級別的循證醫學證據可循。

在這關鍵的歷史發展時期，培養腫瘤免疫治療專業的復合型人才顯得尤為重要，只有充分掌握該技術手段的特點和優勢，才能更多的參與到綜合治療方案的制定和實施過程中。

在具體的臨床教學過程中，老師應重視引導學生參與多學科的討論，根據不同治療手段的優缺點重點討論聯合治療的時機、劑量和方案，通過查閱資料充分論證可行性，制定科學規范的個體化方案。

三、 重視臨床實踐教學，切實實施新興體系或理念

教學過程中還應充分利用典型病例進行免疫治療相關專題教學，以免疫治療的療效評價體系為例，與放化療直接作用于腫瘤細胞本身不同，免疫治療通過作用于機體的免疫系統，增強免疫應答，并最終抑制腫瘤進展或延長生存期。

這一過程需要經歷細胞的活化然后浸潤到腫瘤局部，最終引起可測量的抗腫瘤反應，這往往需要數月甚至更長時間的觀察。

正如報道的多項隨機對照試驗發現，免疫治療表現出較對照組更高的生存率，但是生存曲線通常在數月后才出現顯著性分離。因此免疫相關評價標準應運而生，與傳統的WHO或RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標準，最大的區別在于關于腫瘤負荷的評價與基線比較，若總負荷保持穩定或縮小，即使出現新的病灶也不能作為疾病進展的證據。

因為最初腫瘤體積的增加有可能是淋巴細胞的浸潤，需要進行不同時間點的確證。科學的評價體系對于腫瘤免疫治療的發展具有重要的意義。然而這些新的體系和概念在目前的臨床腫瘤學教程中并未涉及，因此除重視理論教學中腫瘤免疫療法概念的強化，同時要注重臨床實踐教學中成功案例的經驗分享，引導學生真正參與方案的設計和療效的評價，利于在未來從事臨床工作中能切實實施。

隨著腫瘤免疫學理論和治療方法的飛速發展，大規模的臨床試驗和免疫治療方法的臨床轉化陸續開展，需要大力培養能滿足免疫治療時代腫瘤學實踐需求的專業人才。

總之，免疫治療帶來的新突破將帶動整個腫瘤治療領域革命性發展。免疫治療的大背景下，結合當前我國腫瘤學教學的現狀和面臨的形勢，加快設置科學的腫瘤免疫學課程、培訓多學科綜合治療思路、建立標準化臨床技能實踐，培養更多高素質的醫學人才，才能滿足現代腫瘤學發展需求。

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作者簡介：

李慧忠，江蘇省徐州市，徐州醫科大學腫瘤防治研究所。