貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

楊艷

【摘 要】貝伐珠單抗能夠?qū)ρ苌珊脱軆?nèi)皮生長因子活性形成抑制，進(jìn)而控制腫瘤生長，當(dāng)前在肺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤治療中應(yīng)用廣泛，通過結(jié)合基礎(chǔ)化療，能夠使患者無進(jìn)展生存期顯著延長，提升治療有效率。本文將對貝伐珠單抗的抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行分析，探討其在不同腫瘤治療中的應(yīng)用及不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】貝伐珠單抗；血管生成；抗腫瘤活性

【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）15--02

作為一種重組人源化免疫球蛋白單克隆抗體，貝伐珠單抗能夠和VEGF-A結(jié)合，對其與VEGFR-2結(jié)合形成抑制，進(jìn)而對血管增生、滲透性產(chǎn)生影響，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用。相對于單獨(dú)用藥，化療藥物聯(lián)合貝伐珠單抗能夠使抗腫瘤效果得到提升，使腫瘤內(nèi)部化療作用滲透作用得到提升，當(dāng)前該藥物已經(jīng)在卵巢癌、肺癌等腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用。

1 血管生成與貝伐珠單抗的抗腫瘤作用

腫瘤血液供應(yīng)依賴周圍組織血管，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)不斷擴(kuò)散和生長，臨床研究顯示，血管形成在直徑100～200um腫瘤生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用，而腫瘤組織脈管系統(tǒng)會(huì)因異常血管生成而出現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂、血管通透性增加、血供差，這種情況下惡性腫瘤會(huì)降低對細(xì)胞毒性化療藥物的利用效能，引起轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。

血管生成過程較為復(fù)雜，需要促血管生產(chǎn)介質(zhì)的參與，例如脈管系統(tǒng)、VEGF、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞等。作為一條重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，VEGF能夠和組織上皮細(xì)胞中VEGFR-2和VEGFR-1結(jié)合基礎(chǔ)上，將細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活，進(jìn)而促進(jìn)新生血管形成和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。

惡性腫瘤進(jìn)展、期別、無瘤生存時(shí)間縮短、腹水形成、總體預(yù)后和VEGF表達(dá)關(guān)系密切，免疫組化檢查顯示，在腫瘤及其轉(zhuǎn)移組織中VEGF均有表達(dá)，在血清和惡性腹水中也能夠檢測到。腫瘤患者中檢測到VEGFR和VEGF為獨(dú)立預(yù)后因素。VEGF在交界性腫瘤中表達(dá)為中等強(qiáng)度，而正常組織中很少表達(dá)，其表達(dá)具有腫瘤特異性。另外，因有間隙存在于VEGF介導(dǎo)新生血管的基底膜，腫瘤細(xì)胞更易擴(kuò)散。所以，在腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、腹水形成中VEGF發(fā)揮重要作用，在腫瘤治療中針對血管形成的靶向治療作用日益凸顯[1]。

作為一種重組人單克隆抗體，貝伐珠單抗得到了廣泛研究，其能夠通過和VEGF結(jié)合，對VEGF和VEGFR結(jié)合形成阻斷，以實(shí)現(xiàn)對血管內(nèi)皮細(xì)胞活化和增殖的抑制，最終發(fā)揮抗腫瘤和抗血管生成的作用。另外，有外國學(xué)者認(rèn)為，抑制VEGF，將使促血管生成和抗血管形成的平衡重啟，造成腫瘤組織結(jié)構(gòu)扭曲異常、脈管系統(tǒng)趨于正常，進(jìn)而提升化療藥物吸收水平，使腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)降低。

當(dāng)前貝伐珠單抗被應(yīng)用于多種惡性腫瘤治療。在結(jié)直腸癌治療方面，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦，可在mCRC一線、二線、跨線治療中應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，研究顯示貝伐珠單抗和5-FU具有協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)用兩者可提升mCRC患者的PFS、PS。在非小細(xì)胞肺癌方面，臨床研究證實(shí)在延長晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可抑制血管生成，能夠延長非鱗NSCLC患者OS。在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤方面，貝伐珠單抗能夠抑制GBM進(jìn)展，對于復(fù)發(fā)性GBM患者療效確切，臨床研究顯示復(fù)發(fā)性GBM患者6個(gè)月PFS超過40%，超過6個(gè)月的OS大于70%。在卵巢癌治療方面，臨床研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用小劑量環(huán)磷酰胺和貝伐珠單抗，能夠有效治療復(fù)發(fā)性卵巢癌[2]。外國一項(xiàng)研究顯示，相對于單純卡鉑和紫杉醇，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑及紫杉醇能夠更加有效延長受試者PFS，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降35%。

2 貝伐珠單抗的不良反應(yīng)及防治

在正常組織生理活動(dòng)中VEGF也發(fā)揮重要作用，所以通過貝伐珠單抗對VEGF進(jìn)行抑制，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，例如黏膜出血、蛋白尿、高血壓等，通常為自限性和輕微的，相應(yīng)處理后即可緩解。但是還有部分患者會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括血栓、穿孔等，臨床治療中要充分重視。

2.1 高血壓 貝伐珠單抗應(yīng)用過程中最常見的不良反應(yīng)是新發(fā)高血壓和高血壓加重，臨床研究顯示，3%～14%貝伐珠單抗受試者會(huì)出現(xiàn)新發(fā)高血壓，而為應(yīng)用該藥受試者僅有0%～2%出現(xiàn)新發(fā)高血壓。貝伐珠單抗誘發(fā)高血壓機(jī)制為：對一氧化氮生成形成抑制，造成小血管和微動(dòng)脈數(shù)量降低。針對貝伐珠單抗誘發(fā)高血壓，可應(yīng)用常規(guī)降壓藥物，例如鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等，患者癥狀通常能夠得到有效控制[3]。

2.2 蛋白尿 患者應(yīng)用貝伐珠單抗過程中較易出現(xiàn)蛋白尿，這可能是因?yàn)橐种芕EGF引起腎小球?yàn)V過屏障受損。檢測24小時(shí)蛋白尿排泄水平的有效指標(biāo)為尿蛋白/尿肌酐比值，24小時(shí)尿蛋白排泄為1g時(shí)對應(yīng)值為1。

2.3 消化道穿孔 研究顯示，0%～11%應(yīng)用貝伐珠單抗患者會(huì)出現(xiàn)消化道穿孔，這可能與抑制VEGF引起腸管組織血液供應(yīng)障礙存在關(guān)系。應(yīng)用貝伐珠單抗患者通常在小腸出現(xiàn)穿孔，其引起小腸穿孔的原因可能為抗血管形成引起小穿孔愈合不良[4]。

2.4 血栓 相對于單用化療藥物，患者化療聯(lián)合貝伐珠單抗，會(huì)增加動(dòng)脈血栓發(fā)生率，部分患者甚至因此而死亡。動(dòng)脈血栓事件包括短暫性缺血發(fā)作、腦梗死、心絞痛、心肌梗死，其中動(dòng)脈血栓史、年齡超過65歲為危險(xiǎn)因素[5]。

3 問題與展望

作為血管生成抑制劑，貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合化療均可獲得良好效果，對于提升腫瘤治療效果具有重要意義。當(dāng)前對于該藥物的不同治療劑量、療程、間隔時(shí)間均進(jìn)行了一定研究，但臨床中還沒有確定標(biāo)準(zhǔn)治療方案。另外針對該藥物臨床缺乏預(yù)測療效生物學(xué)指標(biāo)，并且醫(yī)療成分較高，對于其嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道已大量出現(xiàn)，所以臨床治療中需要解決確定最佳治療方案、選擇最大獲益人群、客服耐藥現(xiàn)象、減少不良反應(yīng)的多個(gè)問題，以提升該藥物在腫瘤患者中的治療效果。

結(jié)語：

貝伐珠單抗在腫瘤治療中應(yīng)用廣泛，臨床中應(yīng)強(qiáng)化對其作用機(jī)制的研究，以提升在腫瘤治療中應(yīng)用效果。同時(shí)臨床中還應(yīng)當(dāng)強(qiáng)化對其引起不良反應(yīng)的重視，依據(jù)患者情況采取針對性措施，減少不良反應(yīng)對治療的影響，保證患者健康和安全。

參考文獻(xiàn)

李燕，李潔，張曉東.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療胃腸腫瘤的不良事件觀察[J].中國腫瘤臨床，2016，39（12）：844-848.

郭曦，劉天舒，余一祎.貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的近期療效和安全性[J].中華腫瘤雜志，2017，35（8）：604-607.

張秦，朱有才，鮑晉.貝伐珠單抗聯(lián)合 FOLFOX4化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，11（5）：345-347.

黃紅艷，江澤飛，王濤.貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽治療Her-2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察[J].中國癌癥雜志，2016，21（3）：220-224.

牛牛，李寶蘭，劉朝陽.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合貝伐珠單抗體內(nèi)抑瘤作用的效果及分析[J].中國肺癌雜志，2017，16（2）：61-66.