血管生成因素與子宮內膜異位癥發生機制的研究進展

鐘文萱　戴姝艷

【摘 要】子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）好發于育齡期女性，會造成盆腔疼痛、不孕不育等。其發病機制的理論包括：月經逆流，體腔化生，免疫力改變，干細胞和基因誘導等。經過有關研究得出EMs的病癥和家史存在極大的關系，在炎癥免疫以及激素乃至該受體、血管生成、侵襲黏附等諸多問題的作用下，患者盆腔內微環境逐漸產生變化從而發病。EMs在很早就已被得出實際上就是一種雌激素依賴性病癥，同時新生子宮內膜組織想要在異位種植以及發展，那么就必須創建起全新的血供[1]。局部新生血管形成對于異位內膜的生長尤為重要。

【關鍵詞】子宮內膜異位癥；雌激素；血管生成

【中圖分類號】R71 【文獻標識碼】B 【文章編號】1005-0019（2018）15--01

1 雌激素受體

雌激素受體包括兩大類：核受體和膜性受體。核受體主要負責介導雌激素的基因型效應，如ERα和ERβ；膜性受體主要負責介導快速的非基因型效應，目前已發現的這類受體多屬于G蛋白偶聯家族，它們通過第二信使系統發揮間接的轉錄調控功能，如G P E R 1 （ G P R 3 0 ）、G aq- E R 和E R - X等。

1.1 ERα 有關動物實驗發現：ERα參與雌二醇信號通路，該通路行使作用會造成異位病灶細胞分裂加強， 而γ 干擾素（interferon-γ，INF-γ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor，TNF）和白細胞介素12（interleukin12，IL-12）等炎性因子和趨化因子的表達卻大大減少，故表現為具有促炎和抗炎雙重作用，影響了新血管的形成[2]。

1.2 ERβ 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院松江分院的金艷[3]等人根據6名腹壁瘢痕子宮內膜異位癥作為實驗組，并與育齡期正常子宮內膜組進行對照，經過免疫組化的辦法能夠檢測出：實驗組內膜ERβ1、PRB表達與對照組相比相對較低。這就表明異位內膜不同性激素受體表達和腹壁子宮內膜異位癥發病有密切聯系。ERβ誘導異位內膜組織、細胞中糖皮質激素調節激酶（SGK1）超表達來阻斷細胞凋亡[4]；此外，在細胞凋亡制度當中，ERβ的參與起到阻斷作用；增強細胞粘附性和增殖能力；利用ERβ來疏通上皮—間質之間信號傳導，增加了內膜組織的侵襲性，有助于局部異位病灶的建立[5]。在異位內膜部位，雌激素通過與ERβ結合在局部形成較為完善的組織結構，并最大程度上促進有絲分裂[2]。

1.3 GPER G-蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPER）是有別于ERα、ERβ的另外一種類型的雌激素受體，最重要的還是經過第二信使系統對其作用進行發揮，包含介導飛速的非基因型效應以及間接轉錄調控技術等。Ems病變部位GPER可以穩定低氧誘導因子HIF（一種調節細胞低氧適應狀態的轉錄因子）的α亞基（HIF-1α）， GPER繼而加強該處HIF-1α誘導的血管內皮生長因子（VEGF），幫助異位內膜生長[6].

1.4 雌激素受體阻滯劑對Ems的治療 Naqvi H等人選用巴多昔芬（一種利用性雌激素受體調節劑，可以抑制雌激素介導的子宮內膜的擴散）治療子宮內膜異位癥模型小鼠，發現巴多昔芬可以使異位內膜病灶范圍減小，免疫組化學分析也顯示了雌激素受體蛋白的減少[7]。芳香酶抑制劑能和巴多昔芬起到類似的雌激素抑制作用，早在1998年Takayama等[8]就曾發表過有關臨床上運用芳香酶抑制劑救治一名57歲的重癥內異癥患者，使其疼痛減輕、病灶幾乎完全消除的成功案例。Zhao 等研制出兩種人工合成的選擇性ER 分子：氯吲唑（chloroindazole，CLI）和氧雜二環庚烯（oxabicycloheptene sulfonate，OBHS），二者均表現為強烈的抗炎作用，其可以更好的阻斷已有病灶生長，控制新生異位病灶的產生，存在極好的臨床運用前景[9]。

2 .血管緊張素受體

RAS系統與血管生成相關，其中ANG II主要通過與2種受體亞型：AT1-R和AT2-R發揮作用。AT1-R 和AT2-R參與調節一系列生理過程，如：炎癥、增殖和血管形成，一般情況下二者表現為相互拮抗。但在異位囊腫病灶中AT2-R對AT1-R的拮抗作用會被抑制[10]。AT1和AT2受體蛋白在內異癥患者在位內膜的增殖期及分泌期均有表達，同時，也在異位 癥囊腫病灶的腺上皮和基質細胞中被檢測到。（AT1-R主要在腺上皮細胞膜，部分在細胞質；AT2-R主要位于腺上皮細胞核膜）。內異癥病人在位內膜AT1-R mRNA表達和 正常育齡婦女子宮內膜沒有任何彰顯性的差異，雖然在異位囊腫病灶樣本中檢測到AT1-R mRNA高表達，不過它和正常在位內膜繁殖期的表達差異并不顯著。AT2-R mRNA表達檢測對比結果同AT1-R mRNA。但是，子宮內膜異位囊腫AT1/AT2比率顯著高于正常增殖期子宮內膜[10]。

2.1 AT1-R 血管緊張素I型受體（AT1-R）主要起到血管升壓和調控醛固酮分泌的主導作用。Fangmei Liu等人[11]在關于Ems基因學方面的研究中發現，在異位內膜中有關局部粘附、內膜受體相互作用、鈣信號通路和細胞因子-細胞因子受體的相互作用等4條途徑中的部分上調基因會得到加強，即所謂的差異表達基因，血管緊張素I型受體（AT1-R）就是其中一個，在神經活性的配體和受體相互作用、鈣信號通路傳導和血管平滑肌收縮等途徑中會得到加強，從而推測其在Ems發病機制中起到一定的作用。

2.2 利用血管緊張素受體阻滯劑治療Ems 將腹壁異位子宮內膜病灶導入雌性大鼠體內，用AT2-R阻滯劑—氯沙坦飼喂實驗大鼠，發現氯沙坦可以顯著影響異位內膜病灶植體的平均表面積、組織學評分及粘附的形成。同時降低該處血管內皮生長因子（VEGF）的水平[12]。在小鼠內膜異位癥模型中，用降壓藥替米沙坦阻斷AT1-R從而干預炎癥反應及血管生長能有效抑制小鼠異位內膜病灶的生長[13]。

手術切除病灶和激素療法是子宮內膜異位癥治療的兩種黃金手段，但這兩種方法都伴隨有不同的副作用且面臨很高的復發幾率。有人曾提出利用不同亞型的激素受體存在表達差異和不同生物學作用的特性，針對受體的不同亞型對EMs患者進行選擇性治療，使治療更加具有針對性，提高醫治的效果，并且降低有關不良現象。到目前為止，我們對EMs的分子病理機制的了解仍然有限，對治療干預的有效靶點知之甚少。而非激素治療法，如抗血管增生和免疫調節藥物，仍需要進一步的研究和加大實驗樣本數量，不斷努力找出其相關因素，從而可以從病因出發，使相關治療更加具有針對性。

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