清心鎮肝湯治療肝郁化火型失眠癥療效及對血清NF-κB、BDNF、5-HT的影響

王 麗,王彩娟，芮 綿，侯月平，宋立英，曹臘梅，樊麗芳

(1. 河北省定州市婦幼保健院，河北 定州 073000；2. 河北省石家莊市中醫院， 河北 石家莊050000；3. 河北省定州市中醫醫院，河北 定州 073000；4. 河北省定州市人民醫院，河北 定州 073000；5. 河北省陽原縣中醫院，河北 陽原 075800)

失眠癥是臨床常見的睡眠障礙，而長時間的失眠容易降低機體免疫力，引起各臟器功能紊亂，對患者生活及身心健康造成嚴重影響[1]。現階段針對失眠癥臨床缺乏有效的治療手段，單純采用鎮靜安眠西藥治療不良反應較多，長期應用易產生藥物依賴，且療效下降[2]。中醫藥治療失眠癥的方法較多，歷代論述失眠的病因病機多為體內陰陽不平衡[3]，其病位在心、肝，壓力過大，心火亢盛，情志郁結，郁而化火，氣滯、血瘀、痰火等內擾，陰陽不循其道，夜晚陽不入于陰而致失眠。楊燕芳等[4]應用清心平肝湯治療肝郁化火型失眠取得較好療效。筆者查閱既往研究文獻結合臨床中失眠癥的常見中醫證型，觀察了清心鎮肝湯治療肝郁化火型失眠癥的療效，并探討了其相關作用機制，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取定州市婦幼保健院和定州市中醫醫院2015年3月—2016年7月收治的肝郁化火型失眠癥患者88例，西醫診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)》[5]和《中國成人失眠診斷與治療指南》[6]中關于睡眠障礙的診斷標準；中醫診斷參照《中醫病證診斷療效標準》[7]中“不寐”肝郁化火型標準，主癥：入睡困難、多夢易醒，次癥：急躁易怒，神疲食少，目赤口苦，口渴喜飲，大便秘結，小便黃赤，舌紅少津、苔黃，脈弦數。入組患者年齡32～49歲，患者或家屬對研究內容及用藥均知情，并簽署治療知情同意書，能配合研究，且本研究經醫學倫理委員會審核通過，符合倫理標準。排除年齡>49歲或<32歲者，存在嚴重的心、肝、腎等器質性病變者，惡性腫瘤、凝血功能異常者，由于軀體疾病或精神障礙等原因導致睡眠障礙者，近2周來曾服用過治療睡眠障礙的藥物或正在服用對研究產生影響的藥物者，處于妊娠期或哺乳期者，癲癇、智力障礙不能正常交流者，存在嚴重的煙酒依賴或自殺傾向者，治療依從性差、不能配合服藥或檢查者。按隨機數字表法將入選患者隨機分為2組：對照組44例，男16例，女28例；年齡32～49(40.85±5.07)歲；病程1～7(3.49±1.67)年。研究組44例，男15例，女29例；年齡34～48(41.08±5.16)歲；病程1～7(3.56±1.64)年。2組間基線資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者入組前均停止其他治療方案，行常規肝腎功能等檢查，確定正常后進行治療，治療期間不采用研究以外的抗抑郁藥物治療。參照《失眠定義、診斷及藥物治療專家共識(草案)》[8]，對照組予以佐匹克隆 (廣東華潤順峰藥業有限公司生產，國藥準字92H001748)晚睡前口服，首劑量7.5 mg/d，1周后加量至15 mg/d。研究組予以清心鎮肝湯加減治療，組方：黃連10 g、黃芩12 g、梔子15 g、淡豆豉15 g、珍珠母20 g、龍骨30 g、牡蠣30 g、生地15 g、石菖蒲15 g、遠志15 g、當歸15 g、酸棗仁15 g、茯神10 g、茯苓15 g，苔黃膩者加竹茹15 g，健忘疲倦、神志呆納者加白術15 g，1劑/d，水煎分早晚2次服。2組均連續治療4周為1個療程，服藥期間禁食生冷、辛辣、油膩之品。

1.3觀察指標

1.3.1匹茲堡睡眠質量指數 分別于治療前及治療4周后采用匹茲堡睡眠質量指數評價2組患者睡眠質量，包括睡眠時間、入睡時間、日間功能障礙、睡眠質量、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物7個方面，每項按0～3分計分，分數越高說明睡眠障礙越嚴重[9]。為避免操作上的誤差，上述問卷評定由2名高級醫師共同完成，取平均值。

1.3.2多導睡眠圖 參照文獻[10]的標準，分別于治療前和治療4周后采用日本光電多導睡眠圖儀(型號1518K，日本太陽交易株式會社制造)進行多導睡眠圖描記，采用日本睡眠腦波分析程序測量睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠潛伏期、醒覺時間及睡眠效率。上述操作過程嚴格按照操作規范進行。

1.3.3血清學指標 分別于治療前和治療4周后晨起采2組患者空腹肘靜脈血5 mL，置于干燥管中，離心機下3 000 r/min分離上層血清，分裝后置于低溫條件下保存。選用美國TECAN酶標儀和自動洗板機，采用酶聯免疫吸附實驗測定血清核轉錄因子-κB(NF-κB)、腦源性神經營養因子(BDNF)和5-羥色胺(5-HT)水平， NF-κB檢測試劑盒由上海羽朵生物科技有限公司提供，BDNF檢測試劑盒由上海喬羽生物科技有限公司提供，5-HT檢測試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明進行操作。

1.3.4臨床療效 根據治療期間不寐、急躁易怒、神疲食少、目赤口苦、口渴喜飲、大便秘結、小便黃赤等中醫證候改善情況，并參照《中醫病證診斷療效標準》[7]制定療效評定標準。臨床治愈: 不寐、急躁易怒、神疲食少、目赤口苦、口渴喜飲、大便秘結、小便黃赤等證候緩解，證候積分減少≥95%;顯效: 上述中醫證候明顯改善，證候積分減少≥70%;有效: 上述中醫證候有所改善，證候積分減少≥30%;無效: 上述中醫證候無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。臨床治愈+顯效+有效為總有效。

1.3.5不良反應 治療期間監測血尿常規及肝腎功能，統計藥物相關不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組治療前后匹茲堡睡眠質量指數比較 2組治療后匹茲堡睡眠質量指數各項指標評分均明顯降低(P均<0.05)，且研究組治療后匹茲堡睡眠質量指數各項指標評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前和治療4周后匹茲堡睡眠質量指數比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后多導睡眠圖指標比較 2組治療后睡眠總時間、REM睡眠時間均明顯延長，睡眠效率明顯升高，睡眠潛伏期、醒覺時間均明顯縮短，與治療前比較差異均有統計學意義(P均<0.05)；且研究組治療后各指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前和治療4周后多導睡眠圖指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血清學指標比較 2組治療后血清NF-κB水平均明顯降低(P均<0.05)，血清5-HT、BDNF水平均明顯升高(P均<0.05)；且研究組治療后血清NF-κB水平明顯低于對照組(P<0.05)，血清5-HT、BDNF水平明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前和治療4周后血清學指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較 治療4周后，研究組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=4.889，P<0.05。

2.52組不良反應發生情況 所有患者均完成治療，無嚴重不良反應出現，治療后的血尿常規、肝腎功能均未出現明顯異常。對照組出現腹瀉3例、頭痛2例，研究組出現腹瀉2例、食欲不振1例、頭痛2例，均對癥處理后癥狀得到緩解，2組不良反應率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

匹茲堡睡眠質量指數和多導睡眠圖是評估睡眠質量的常用檢測手段，多導睡眠圖檢查可辨別主觀性失眠和客觀性失眠，是睡眠研究中的一種金標準手段[15-16]。本研究結果顯示，2組治療后匹茲堡睡眠質量指數各項指標評分均明顯降低，多導睡眠圖顯示睡眠總時間、REM睡眠時間均明顯延長，睡眠效率明顯升高，睡眠潛伏期、醒覺時間均明顯縮短，且研究組各指標改善情況均明顯優于對照組；治療結束后研究組總有效率明顯高于對照組。提示清心鎮肝湯治療能促進肝郁化火型失眠癥患者深度睡眠，減少覺醒次數，療效確切。 失眠癥可由多種軀體疾病及精神疾病所致，病因復雜，涉及神經電生理多個方面，在中樞神經系統信號傳遞過程中，一系列的神經遞質及神經調節物質與失眠具有一定相關性[17]。近年來研究證實，5-HT是睡眠神經調節因子，而BDNF對睡眠及覺醒周期有明顯影響，調節二者水平有助于改善失眠癥[18-19]。NF-κB 屬于轉錄因子蛋白家族成員，失眠患者血清NF-κB 水平明顯異常升高，其參與失眠癥的發生發展過程[20-21]。本研究結果顯示，研究組治療后血清NF-κB水平明顯低于對照組，血清5-HT、BDNF水平明顯高于對照組，提示清心鎮肝湯治療肝郁化火型失眠癥機制可能與調節NF-κB、BDNF和5-HT水平密切相關。

綜上所述，清心鎮肝湯治療肝郁化火型失眠癥療效更好，可明顯改善睡眠質量，提高睡眠效率，可能與調節血清NF-κB、BDNF、5-HT水平有關。然而本次研究時間較短，樣本數有限，遠期療效及不良反應情況不明確，需要進一步探討。