連花清瘟膠囊聯(lián)合維生素D治療慢性阻塞性肺疾病對CAT、mMRC評分和Th17/Treg細(xì)胞因子平衡的影響

田建霞，陳曉香，王繼蘋

(河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以進(jìn)行性、持續(xù)性氣流受限為主要臨床特征，該病發(fā)病率在中老年呼吸系統(tǒng)疾病中占15%～20%[1]，給患者健康、家庭經(jīng)濟(jì)和社會(huì)醫(yī)療資源造成嚴(yán)重影響。COPD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除了與環(huán)境、感染、氧化應(yīng)激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等相關(guān)外， Th17淋巴細(xì)胞和Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答以及免疫炎性失衡與該病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等也密切相關(guān)[2-3]。如何調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞亞群以及相關(guān)細(xì)胞因子之間的平衡，可能是改善患者預(yù)后的“新靶點(diǎn)”。目前，針對COPD主要采用西醫(yī)治療，如給予吸氧、擴(kuò)張支氣管、糖皮質(zhì)激素等，但療效不甚滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療該病的研究逐漸增多[4]。本研究觀察了連花清瘟膠囊聯(lián)合維生素D治療對COPD患者自我評估測試(CAT)評分、呼吸困難評分(mMRC)和Th17/Treg細(xì)胞因子平衡的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2016年3月—2017年3月在我院診治的穩(wěn)定期COPD患者100例，診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者經(jīng)過支氣管舒張劑治療后，F(xiàn)EV1/FVC<0.70，中醫(yī)證候診斷參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南( 2011版)》[6]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]屬于“肺虛痰瘀證”，患者同意參加本項(xiàng)研究并自愿簽署知情同意書。排除伴嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者，COPD急性發(fā)作期者，伴肺結(jié)核、肺癌、矽肺、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、氣胸、嚴(yán)重的感染性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神障礙和認(rèn)知功能不全者，妊娠及哺乳期婦女。將100例納入研究的患者隨機(jī)分為2組：觀察組50例，男30例，女20例；年齡55～76(60.8±10.2)歲；病程3～15 (9.0±2.1)年。對照組50例，男31例，女19例；年齡57～78(61.0±9.5)歲；病程4～18(10.1±2.0)年。2組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予常規(guī)西醫(yī)治療，包括健康教育、氧療、解痙化痰、控制呼吸道感染等基本治療，按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]治療原則給予沙美特羅替卡松粉吸入劑 (葛蘭素史克公司，國藥準(zhǔn)字H20150325，規(guī)格：50 μg/500 μg×60泡) 治療，每次1吸， 2次/d；癥狀嚴(yán)重且控制不佳者給予氨茶堿片(西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H50021420) 0.1 g/次口服，每天2次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予骨化三醇膠丸[R.P. Scherer GmbH & Co.KG(德國)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20150011,規(guī)格：0.25 μg×10丸]口服，0.25 μg/次，3次/d，最大劑量每日1 μg，每4周監(jiān)測1次血鈣、肌酐濃度；同時(shí)給予連花清瘟膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20040063，規(guī)格：0.35 g/粒)口服，每次4粒，每天3次。2組療程均為8周。

1.3觀察指標(biāo) ①觀察2組治療前后慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)肺功能分級(jí)情況[8]。1級(jí)：FEV1>80%預(yù)計(jì)值；2級(jí)：50%預(yù)計(jì)值≤FEV1<80%預(yù)計(jì)值；3級(jí)：30%預(yù)計(jì)值≤FEV1<50%預(yù)計(jì)值；4級(jí)：FEV1<30%預(yù)計(jì)值。②觀察2組治療前后COPD患者CAT評分、mMRC評分，其中CAT評分包括咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡、家務(wù)活動(dòng)、戶外運(yùn)動(dòng)信心、睡眠、精神8項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評分0～5分，總分為0～40分，評分越高提示病情控制情況不佳，預(yù)后不良[9]。mMRC評分分為5級(jí)：0級(jí)為無呼吸困難(除外劇烈活動(dòng)時(shí))，1級(jí)為上坡或快步行走時(shí)發(fā)生呼吸困難，2級(jí)為行走速度慢于同齡人群，3級(jí)為平地行走100 m后需要休息，4級(jí)為輕微活動(dòng)就發(fā)生呼吸困難[10]。③采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測2組治療前后血清白細(xì)胞介素-17(IL-17)、IL-6、 IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后GOLD肺功能分級(jí)比較 2組治療后GOLD肺功能分級(jí)均顯著改善(P均<0.05)，觀察組肺功能分級(jí)改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后GOLD肺功能分級(jí)比較 例(%)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后CAT評分比較 2組治療后CAT評分中各項(xiàng)(咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡、家務(wù)活動(dòng)、戶外運(yùn)動(dòng)信心、睡眠、精神)評分和總分均顯著降低(P均<0.05)，觀察組前5項(xiàng)評分和總分均低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后CAT評分比較分)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后mMRC分級(jí)情況比較 2組治療后mMRC評分分級(jí)均顯著改善(P均<0.05)，觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后mMRC分級(jí)情況比較 例(%)

2.42組治療前后外周血Th17/Treg相關(guān)細(xì)胞因子水平比較 2組治療后血清Th17細(xì)胞因子(IL-17、IL-6)水平顯著降低(P均<0.05)，而Treg細(xì)胞因子(IL-10、TGF-β1)水平顯著升高(P均<0.05)，觀察組上述細(xì)胞因子改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后外周血Th17/Treg相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

近些年COPD的發(fā)病率隨著我國老齡化速度的加快呈現(xiàn)逐年增加的趨勢，已經(jīng)成為危害我國老年人群身體健康最常見的呼吸道疾病之一。目前如何評價(jià)COPD患者病情和療效是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。CAT評分是臨床最常用的評價(jià)COPD患者病情、預(yù)后轉(zhuǎn)歸及療效的工具，能夠從8個(gè)方面全面評價(jià)患者的臨床癥狀、肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量、精神心理、睡眠等[9]。mMRC評分則是英國醫(yī)學(xué)研究會(huì)推薦的評價(jià)呼吸疾病患者(肺炎、COPD、哮喘等)呼吸困難程度的工具，該評分具有耗時(shí)少、操作性強(qiáng)、簡單方便等優(yōu)點(diǎn)，能夠評價(jià)COPD患者在不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度下的呼吸困難等級(jí)，亦能夠用來指導(dǎo)臨床治療[10]。目前，關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)制的研究較為深入，Th17/Treg細(xì)胞亞群失衡參與該病的發(fā)生發(fā)展。通常情況下Th17/Treg細(xì)胞亞群相互拮抗，共同維持免疫狀態(tài)的穩(wěn)定，一旦遭到致病因素的刺激后，Th17/Treg細(xì)胞亞群失衡則引起一系列炎性反應(yīng)，對機(jī)體造成炎性損傷[11]。Th17細(xì)胞能夠合成分泌IL-6、IL-17等促炎細(xì)胞因子，引起氣道平滑肌大量炎性介質(zhì)聚集，誘發(fā)氣道高反應(yīng)性。Treg細(xì)胞則能夠分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10、TGF-β1等，對抗Th17細(xì)胞造成的氣道炎性反應(yīng)和高反應(yīng)性，抑制氣道重塑，改善肺功能[12]。

COPD既往多采用西醫(yī)治療，雖然能夠一定程度改善臨床癥狀，改善肺功能，但整體的預(yù)后情況改善不甚理想。近些年研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者由于多年齡大、缺乏日光照射(發(fā)病多在冬季)、攝入不足、缺乏戶外活動(dòng)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等，患者普遍存在維生素D缺乏的狀態(tài)，在肺功能GOLD-3、GOLD-4級(jí)的患者中尤其突出。而維生素D缺乏能夠?qū)е聶C(jī)體免疫功能失衡、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激，加重氣道重構(gòu)和肺功能惡化，增加COPD患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。本研究中采用的骨化三醇膠丸作為一種維生素D制劑，除了具有調(diào)節(jié)血鈣作用之外，還具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎性反應(yīng)、抗菌、調(diào)節(jié)肺組織重建、抑制氣道重構(gòu)，保護(hù)肺泡表面活性物質(zhì)，改善呼吸功能功效[15]。

祖國醫(yī)學(xué)中將COPD歸屬于肺脹”“痰飲”“喘證”“肺熱病”的范疇。《諸病源候論》中記載“肺主于氣，邪乘于肺，則肺脹”。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為該病的發(fā)病病機(jī)為患者久病引起肺虛，痰瘀內(nèi)阻在肺內(nèi)而發(fā)病。因此，其治療方面應(yīng)當(dāng)采用祛邪和固本兼顧的治療策略。本研究中采用的連花清瘟膠囊是由金銀花、板藍(lán)根、連翹、紅景天、大黃、炙麻黃、石膏、炒杏仁等中藥成分精制而成的中藥制劑，具有清瘟解毒、宣肺泄熱、止咳平喘等功效。其成分中杏仁解毒排癰；炙麻黃、連翹外散風(fēng)寒；板藍(lán)根、金銀花、石膏內(nèi)清氣熱；大黃通腑泄肺；紅景天益氣養(yǎng)陰。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，紅景天能夠擴(kuò)張肺血管，改善肺組織微循環(huán)，抑制血小板黏附聚集，抑制氣道黏膜上皮細(xì)胞功能和氣管痙攣，不僅降低肺動(dòng)脈壓力，還能夠改善肺功能，緩解呼吸困難[16]。金銀花、紅景天、連翹、杏仁能夠抗病毒，改善呼吸道黏膜炎性水腫，降低氣道通透性，調(diào)節(jié)機(jī)體相關(guān)免疫功能[17]。動(dòng)物研究顯示，連花清瘟膠囊能夠降低汽車尾氣致小鼠肺組織中炎性因子如IL-6、IL-β1、TNF-α含量以及mRNA的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞在氣道和肺組織中的聚集，降低毛細(xì)血管通透性，阻斷炎性因子對氣道和肺泡上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，有顯著的肺保護(hù)功能[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后GOLD肺功能分級(jí)和mMRC評分分級(jí)改善情況顯著優(yōu)于對照組； CAT評分中咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡、家務(wù)活動(dòng)評分和總分均顯著低于對照組；血清IL-17、IL-6水平顯著低于對照組，而IL-10、TGF-β1水平顯著高于對照組。提示連花清瘟膠囊聯(lián)合維生素D能夠顯著改善COPD患者肺功能，減輕呼吸困難，有利于疾病的控制和預(yù)后康復(fù)，可能與有效調(diào)節(jié)機(jī)體Th17/Treg細(xì)胞因子平衡有關(guān)。