補腎疏肝湯聯(lián)合甲磺酸溴隱亭片治療對高泌乳素血癥性不孕患者PRL、FSH及孕酮水平的影響

王曉靜，張雅麗，馬 穎

(陜西省寶雞市婦幼保健院，陜西 寶雞 721000)

高泌乳素血癥是婦科常見多發(fā)病與疑難病，多以不孕、溢乳、月經(jīng)紊亂、無排卵為主要臨床特征，嚴(yán)重危害女性生殖健康。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療高泌乳素血癥多以單純使用多巴胺受體激動劑為主，但其在治療過程中不良反應(yīng)較多，且停藥后復(fù)發(fā)率高[1]。中醫(yī)認(rèn)為本病病機(jī)主要為腎虛肝郁，給予補腎疏肝治療能明顯緩解患者臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量[2]。本研究觀察了補腎疏肝湯聯(lián)合甲磺酸溴隱亭片治療對高泌乳素血癥性不孕患者泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)及孕酮(P)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年5月—2016年12月我院診治的128例高泌乳素血癥性不孕患者，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有不孕、月經(jīng)失調(diào)、頭痛、溢乳、視覺障礙和眼花、性功能改變等臨床表現(xiàn)；至少2次清晨空腹血清PRL≥25 μg/L，當(dāng)血清PRL≥100 μg/L接受蝶鞍MRI或CT檢查，以排除腦垂體腺瘤等顱內(nèi)占位性病變。中醫(yī)辨證分型依據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語：證候部分》[4]中腎虛肝郁型診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥見腰膝酸軟，心煩易怒或情緒抑郁，月經(jīng)量少、或婚后不孕、或閉經(jīng)、伴有溢乳；次癥見經(jīng)行小腹脹痛、拒按，乳房脹痛，性欲減退，頭痛或頭暈耳鳴；舌脈：舌淡紅、舌苔薄白、脈弦細(xì)。患者年齡18～40歲；婦科常規(guī)檢查、子宮輸卵管造影檢查、男方生殖免疫學(xué)檢查和精液常規(guī)檢查等均正常；近2周內(nèi)未服用其他藥物治療；婚后同居未避孕，但2年以上未孕；均自愿簽署知情同意書。排除因應(yīng)激刺激、運動和低血糖等造成PRL升高者；哺乳期、產(chǎn)褥期和妊娠期生理性PRL增高者；合并腎功能不全或甲狀腺功能異常等造成PRL升高者；伴有宮頸糜爛、陰道炎等婦科炎癥者；近期接受輸卵管結(jié)扎、卵巢切除、子宮切除等婦產(chǎn)科手術(shù)治療者；精神疾病者；合并空蝶鞍綜合征、顱咽管瘤和垂體瘤等器質(zhì)性疾病者。隨機(jī)將128例高泌乳素血癥性不孕患者分為2組：對照組64例，年齡19～40(28.16±3.51)歲；病程2～9(3.46±0.73)年。研究組64例，年齡18～39(27.89±3.47)歲；病程2～10(3.52±0.76)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予甲磺酸溴隱亭片(Gedeon Richter PIc公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20110116，2.50 mg/片)口服，開始每次1片，每天1次，1周內(nèi)增量至每次1片，每天3次，當(dāng)血清PRL降到正常水平可酌情減量。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加用補腎疏肝湯治療，處方：當(dāng)歸10 g、柴胡9 g、菟絲子15 g、山楂15 g、麥芽20 g、香附6 g、川斷10 g、白芍15 g、茯苓15 g、夏枯草20 g、半夏10 g、川芎12 g、甘草6 g，每天1劑，水煎分2次早晚溫服。2組均持續(xù)治療3個月，治療期間若妊娠，則立即停藥。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄2組治療前后腰膝酸軟、心煩易怒或情緒抑郁、月經(jīng)量少、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、溢乳、經(jīng)行小腹脹痛和拒按、乳房脹痛、性欲減退、頭痛或頭暈耳鳴積分，無計0分，輕計2分，中計4分，重計6分，舌脈不計分。②血清內(nèi)分泌激素水平。2組治療前后清晨抽取空腹靜脈血3 mL，月經(jīng)稀發(fā)者于B超確定無直徑>1 cm卵泡后取血，月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)第3天取血，室溫靜置，以3 000 r/min速度離心10 min，收集上層血清樣本，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清內(nèi)分泌激素PRL、FSH及P水平。③依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估2組治療后臨床療效。痊愈：不孕者懷孕或月經(jīng)規(guī)律，血清PRL水平恢復(fù)至正常范圍，溢乳停止，中醫(yī)癥狀積分降低≥90%；顯效：月經(jīng)量、月經(jīng)周期基本正常，血清PRL水平明顯降低，溢乳明顯減少，中醫(yī)癥狀積分降低≥66.67%但<90%；有效：月經(jīng)量略增多，或閉經(jīng)者月經(jīng)來潮，血清PRL有所降低，溢乳減少，中醫(yī)癥狀積分降低≥33.33%但<66.67%；無效：月經(jīng)情況、血清PRL水平、溢乳均無明顯變化，甚至加重，中醫(yī)癥狀積分降低<33.33%。治療總有效=痊愈+顯效+有效。④統(tǒng)計2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，2組中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組中醫(yī)癥狀積分均顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較 治療前，2組血清PRL、FSH及P水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組PRL水平均顯著降低(P<0.05)，F(xiàn)SH及P水平均顯著升高(P<0.05)，且研究組PRL水平顯著低于對照組(P<0.05)，F(xiàn)SH及P水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較

2.32組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療后臨床療效比較 例(%)

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，研究組惡心嘔吐、腹瀉、眩暈、乏力發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療期間不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討 論

高泌乳素血癥性不孕多是由于生理性、病理性和藥理性等因素造成多巴胺對PRL分泌的抑制過程受到干擾，致使PRL分泌顯著增加的綜合征，其發(fā)生機(jī)制可能是排卵的抑制和中斷、發(fā)展中優(yōu)勢卵泡的萎縮、黃體早熟和衰退等[6]。PRL是由腦垂體前葉的泌乳細(xì)胞所合成分泌的一種多肽激素，也是一種必需的生殖激素，能通過結(jié)合其受體而發(fā)揮泌乳、促進(jìn)乳腺發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)作用，從而維持黃體功能，促進(jìn)卵泡生長與成熟，可為妊娠提供良好微環(huán)境[7]。血清PRL水平增高可干擾下丘腦-垂體-性腺軸功能，抑制下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的合成與分泌，同時減弱了垂體對GnRH的敏感性，造成黃體生成激素(LH)和FSH分泌量降低，降低卵巢對于促性腺激素的反應(yīng)能力，抑制孕激素和雌激素合成，導(dǎo)致排卵前LH峰和雌激素高峰不能形成，使孕育功能受到影響，LH、P合成與分泌不足則導(dǎo)致黃體功能不健全，引發(fā)不孕[8]。甲磺酸溴隱亭片為多巴胺受體激動劑，是目前臨床治療高泌乳素血癥性不孕的首選藥物，能通過對泌乳細(xì)胞膜內(nèi)的多巴胺受體進(jìn)行持久刺激，并與之結(jié)合，形成類多巴胺效應(yīng)，從而有效抑制PRL的合成與分泌，同時促進(jìn)垂體釋放FSH，緩解閉經(jīng)、溢乳等臨床癥狀，有利于恢復(fù)排卵和行經(jīng)[9]。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為高泌乳素血癥性不孕屬于“不孕”“閉經(jīng)”“乳泣”等范疇，《婦人規(guī)》中提及“情志不暢，則沖任不充，沖任不充則胎孕不受”，指出肝氣郁結(jié)益甚，造成沖任不能相資，致使攝精成孕受阻。《素問·上古天真論》曾載：“女子七歲，腎氣盛……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”，強(qiáng)調(diào)月經(jīng)、妊娠與腎氣盛衰密切相關(guān)[10]。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，本病主要病機(jī)是腎虛肝郁，肝氣郁結(jié)，導(dǎo)致疏泄失常，同時肝郁易腎陰，使腎陽耗損，造成肝腎不足，沖任缺失濡養(yǎng)，血海空虛，產(chǎn)生月經(jīng)后期、月經(jīng)量少、閉經(jīng)，甚至不孕[11]。故本病發(fā)病關(guān)鍵是肝氣郁滯，致病重要因素為腎虛，在臨床治療中應(yīng)以疏肝解郁、補腎調(diào)經(jīng)為基本治療原則。本研究所用補腎疏肝湯處方中當(dāng)歸補血調(diào)經(jīng)、活血止痛；柴胡疏肝解郁、解表退熱、升舉陽氣；菟絲子補益肝腎、固精縮尿、安胎；山楂消食健脾、行氣散瘀；麥芽健脾開胃、行氣消食、退乳消脹；香附理氣寬中、疏肝解郁、調(diào)經(jīng)止痛；川斷補肝腎、強(qiáng)筋骨、止崩漏；白芍養(yǎng)血斂陰、平抑肝陽、柔肝止痛；茯苓利水滲濕、健脾安神；夏枯草清肝瀉火、散結(jié)消腫；半夏降逆止嘔、燥濕化痰、消痞散結(jié)；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛；甘草緩急止痛、清熱解毒、調(diào)和藥性；諸藥合用，發(fā)揮疏肝解郁、補腎健脾、回乳消脹之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸中所含當(dāng)歸多糖成分能使造血微環(huán)境中淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等被激活，同時刺激骨髓粒單系造血，增加外學(xué)血中白細(xì)胞水平[12]；柴胡中主要活性成分為三菇類中性皂貳及少量揮發(fā)油，不僅能抑制膽堿酯酶、對神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用，還能抗流感病毒，具有良好解熱作用，此外，還能增強(qiáng)吞噬功能和自然殺傷細(xì)胞功能，提高機(jī)體免疫力[13]；白芍中主要含有白芍總昔有效成分，其不僅能發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗應(yīng)激等作用外，還能明顯影響下丘腦-垂體-腎上腺軸[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組中醫(yī)癥狀積分及血清PRL水平顯著低于對照組，臨床治療總有效率及血清FSH、P水平顯著高于對照組，治療期間惡心嘔吐、腹瀉、眩暈、乏力不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組。提示補腎疏肝湯聯(lián)合甲磺酸溴隱亭片治療高泌乳素血癥性不孕能明顯減少癥狀體征，提高臨床治療總有效率，調(diào)節(jié)性激素水平，不良反應(yīng)較少，值得推廣應(yīng)用。