貞芪扶正膠囊聯合重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療宮頸HPV感染療效觀察

趙 涵

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院，北京 100026)

宮頸感染人乳頭瘤病毒(HPV)在臨床上非常常見。宮頸感染HPV后病毒會破壞健康細胞，出現感染性病變，高危型HPV持續感染則有較大風險造成宮頸癌前病變和宮頸癌變[1-2]。對宮頸HPV感染患者積極進行早期干預和治療有利于預防宮頸癌，但目前西醫尚無特效治療方法。中醫學無宮頸HPV感染之名，根據其癥狀、特征和臨床表現，屬于“帶下病”范疇。現代中醫學認為，宮頸HPV感染多因房事不潔、多次孕產等導致機體正氣不足、免疫功能低下而感染毒、熱、濕、瘀、穢濁諸邪，侵犯子宮、胞門所致[3]。貞芪扶正膠囊有補氣養陰之功效[4]。本研究觀察了貞芪扶正膠囊聯合重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療宮頸HPV感染的療效及對免疫功能的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年6月—2017年1月在我院治療的宮頸HPV感染患者135例，均符合《中華婦產科科學》[5]關于宮頸HPV感染的診斷標準，且經HPV DNA分型檢測陽性；中醫診斷符合《中醫婦科學》[6]關于“帶下病”的辨證標準；年齡20～45周歲；有性生活史，月經周期基本規律；納入研究前3個月內無宮頸治療史；無其他疾病；患者知情同意并簽訂知情同意書。排除哺乳期及妊娠期女性；合并生殖道炎癥如衣原體、滴蟲等一種或多種感染及嚴重盆腔炎者；合并腫瘤、血液系統、免疫系統及精神疾病者；嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；液基薄層細胞學檢查(TCT)或陰道鏡檢查提示高危型宮頸HPV感染、宮頸癌及高級別宮頸上皮內瘤變者；因系統性紅斑狼瘡、放化療后及艾滋病等致使免疫力低下者；過敏體質及對研究所用藥物有效成分過敏者；治療依從性差，治療期間接受其他治療方案以及無法嚴格遵照試驗要求完成試驗者。研究方法報經我院醫學倫理委員會研究同意，且患者知情同意。采用簡單隨機分組法將所有患者分為2組：對照組67例，年齡22～45(30.85±3.86)歲；產次1～2(0.86±0.18)次；孕次1～4(1.86±0.25)次；避孕方式：無15例，避孕套35例，避孕環17例；合并宮頸柱狀上皮移位面積<1/3者49例，宮頸柱狀上皮移位面積>1/3但<2/3者18例。觀察組68例，年齡20～44(30.94±3.69)歲；產次1～2(0.85±0.17)次；孕次1～5(1.80±0.22)次；避孕方式：無18例，避孕套36例，避孕環14例；合并宮頸柱狀上皮移位面積<1/3者52例，宮頸柱狀上皮移位面積>1/3但<2/3者16例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組 患者月經干凈后3 d給予重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊(商品名：辛復寧，上海華新生物高技術有限公司，國藥準字S20050075)治療，睡前置入陰道深部，1粒/次，1次/d，10 d為1個療程。用藥期間禁止坐浴和性生活，經期停止用藥。連續用藥3個療程。

1.2.2觀察組 患者在對照組治療方案基礎上加用貞芪扶正膠囊(甘肅蘭藥藥業有限公司，國藥準字Z20602987)口服，6粒/次，2次/d，10 d為1個療程。連續用藥3個療程。

1.3觀察指標 觀察2組患者治療前后HPV DNA病毒載量與免疫指標(IL-2、IL-4)變化情況以及用藥安全性，評價2組治療效果，復查治療6個月后的宮頸糜爛復發情況和HPV轉陰情況。HPV樣本均由專人取樣，利用新型的HPV DNA定量檢測試劑盒，采用雙色實時熒光PCR定量法。采集患者血液，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清IL-2、IL-4水平。

1.4療效判定標準 參照《中華婦產科科學》[5]制定療效判定標準。治愈：宮頸光滑，糜爛面消失，HPV檢測陰性；顯效：宮頸糜爛面減少>2/3，由乳頭型、顆粒型轉為單純型，HPV DNA病毒載量較治療前減少>2/3；有效：宮頸糜爛面減少1/2～2/3，HPV DNA病毒載量較治療前減少1/2～2/3；無效：宮頸糜爛面減少<1/2或無變化甚至惡化，HPV DNA病毒載量較治療前減少<1/2。臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.12組臨床效果比較 觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組臨床效果比較 例(%)

2.22組治療前后HPV DNA病毒載量比較 2組治療后的HPV DNA病毒載量均顯著降低(P<0.05)，且觀察組HPV DNA病毒載量明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后HPV DNA病毒載量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血清IL-2、IL-4水平比較 2組治療后血清IL-2水平均升高(P均<0.05)，IL-4水平均降低(P均<0.05)，且觀察組變化更顯著(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清IL-2、IL-4水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組隨訪宮頸糜爛復發與HPV轉陰情況比較治療6個月后，觀察組宮頸糜爛復發率為2.94%(1/34)，HPV轉陰率為64.71%(22/34)；對照組宮頸糜爛復發率為38.46%(5/13)，HPV轉陰率為22.22%(12/54)。觀察組復發率明顯低于對照組(P<0.05)，HPV轉陰率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.52組用藥安全性 2組患者均未見不良反應，治療前后的肝功能和血常規指標均在正常范圍內。

3 討 論

根據相關統計， HPV已經鑒定出超過130余種，其中30余種已經被證實與宮頸的感染和病變存在較大關系[7]。有文獻報道，宮頸HPV的發病率呈現出逐年上升的趨勢，嚴重影響了女性的身體健康和正常生活[8]。嗜上皮性是HPV的典型特點之一，它在損傷鱗狀上皮之后能夠感染不成熟鱗化的細胞或者基底細胞，HPV DNA會通過鏈斷裂后使其整合進入染色體最薄弱區，HPV進行完整復制，開始破壞宿主細胞，并最終造成宿主細胞DNA的突變，進而形成感染性病變會進一步向癌變組織演變[9]。一項流行病學調查結果顯示，超過九成的宮頸上皮內瘤變均有HPV感染情況，而高危型HPV感染以及HPV DNA載量成為了影響宮頸疾病轉歸的重要因素[10]。因此，早期積極治療以及后續的定期隨訪對是非常重要的。

目前研究表明，部分宮頸HPV感染患者能夠在一定時期內自行轉陰，但是通常需要至少6個月乃至更久的時間；同時，患者的營養狀態、身體狀態、免疫狀態、性行為、性伴侶行為、分娩以及生活習慣等諸多因素均可以影響宮頸HPV感染患者的自行轉陰情況[11]。宮頸HPV感染患者存在T細胞亞群的漂移狀態，表現為Th1向Th2的漂移現象，二者是相互拮抗的免疫調節細胞，在正常情況，Th1與Th2的比值處于平衡狀態， Th1會通過分泌IL-2參與免疫調節和應答，進而激活巨噬細胞和中性粒細胞，發揮抗癌、抗病毒的作用；而Th2分泌IL-4，可降低細胞免疫功能，使病毒感染持續存在[12]。故如何調節Th1/Th2平衡是治療關鍵。

重組人干擾素是目前臨床上治療宮頸HPV感染的常用藥物，具有廣譜抗病毒、抑制細胞增殖等作用，能夠強化巨噬細胞的吞噬能力，增強天然殺傷細胞的功能尤其是淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒性，進一步增強機體的免疫監視和免疫自穩功能[13-14]。局部使用重組人干擾素可以使藥物有效成分快速達到病變部位。本研究中采用重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊(辛復寧)治療，相較于傳統的劑型，陰道泡騰膠囊在放置陰道后能夠快速溶化(15 min內全部消融完畢)，并憑借泡騰作用，讓藥物的有效成分可以全面、快速地與宮頸、陰道接觸，發揮出更加優良的治療效果。

中醫認為正氣不足是宮頸HPV感染的重要原因。感染HPV后，若正氣不足，必然機體免疫功能低下，正氣未能逐邪外出，邪氣侵犯宮頸，則必然致病[15]。貞芪扶正膠囊的主要成分為黃芪、女貞子，黃芪具有提高機體免疫力作用，可以通過穩定細胞膜鈣離子通道而起到保護細胞的作用；女貞子含有齊墩果酸，其可以增強巨噬細胞功能，促進淋巴T細胞增殖，提高患者細胞免疫功能[16]。

本研究中，觀察組臨床總有效率和血清IL-2水平明顯高于對照組，治療后的HPV DNA病毒載量及血清IL-4水平顯著低于對照組，隨訪觀察組宮頸糜爛復發率低于對照組而HPV轉陰率高于對照組。說明貞芪扶正膠囊聯合辛復寧治療宮頸HPV感染的效果要優于單純使用辛復寧治療，能夠提高HPV轉陰率，顯著降低HPV DNA載量和近期宮頸糜爛復發率，促進HPV感染患者的免疫功能從失衡恢復至平衡狀態可能是其發揮作用的機制之一。但本研究樣本數量較少，結果可能存在偏倚，未進行遠期隨訪，有待進一步深入研究。