毛細支氣管炎后繼發支氣管哮喘危險因素的Meta分析

李遠波，丁圣剛，王亞亭，榮杰鑫

(安徽醫科大學第一附屬醫院兒科，安徽 合肥 230022)

毛細支氣管炎是嬰幼兒常見的急性下呼吸道感染性疾病，呼吸道合胞病毒是其最常見的病原，病變主要侵及直徑75～300 μm的毛細支氣管，咳與喘憋同時發生為本病特點[1]。國內外均有報道，毛細支氣管炎患兒病后支氣管哮喘發病率相比正常兒童明顯升高[2-3]。因此，近年來不少國內外學者關注毛細支氣管炎患兒發展為支氣管哮喘的相關研究，但關于兩者影響因素報道各不相同。本研究旨在對多個數據庫中有關我國毛細支氣管炎發展為支氣管哮喘的危險因素的資料進行Meta分析，認識并及早規避相關危險因素以期預防支氣管哮喘的發生。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略檢索數據庫包括PubMed、萬方數據庫、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普信息網。中文文獻檢索詞包括“毛細支氣管炎”“支氣管哮喘”“哮喘”“危險因素”；英文檢索詞包括“bronchiolitis”“asthma”“risk factor”。檢索時間為建庫至2016年12月。

1.2納入與排除標準納入標準：(1)國內外發表的我國毛細支氣管炎繼發支氣管哮喘的危險因素的相關研究；(2)研究對象符合毛細支氣管炎[4]、支氣管哮喘[5]的診斷；(3)原始數據直接提供OR值、95%CI或可轉化OR值、95%CI。排除標準：(1)重復發表的文獻；(2)文獻質量差；(3)文獻為病例報道、綜述。

1.3文獻質量評價使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)，對所有納入的文獻從研究人群選擇、組間可比性及結果測量或暴露因素的測量三個欄目進行質量評價，總分共計9分。每篇文獻和資料由2個評價員單獨評價和提取，如果產生分歧，則由第三方進行協商。最終，僅較高質量文獻納入Meta分析。

1.4統計學方法應用STATA 11.0軟件進行統計分析。首先采用異質性檢驗(Q檢驗)和I2統計量進行異質性檢驗，如果異質性檢驗結果P≥0.1、I2<50%，認為各研究間沒有異質性，選用固定效應模型；如果異質性檢驗結果P<0.1、I2>50%，則認為研究間存在異質性，選用隨機效應模型。通過敏感性分析Meta分析結果可靠性。發表偏倚利用Egger檢驗方法檢驗研究。

2 結果

2.1納入文獻資料的基本情況共檢索到相關文獻569篇，根據納入及排除標準，最終納入12篇文獻，均為中文文獻。樣本量總共2 563例，病例組797例，基本情況見表1。

注：A為被動吸煙；B為性別；C為特應性體質；D為重癥毛細支氣管炎；E為接種卡介苗；F為母乳喂養>4個月齡；G為肥胖；H為哮喘家族史；I為環境暴露(住所陰潮、粉塵、飼養寵物)；J為下呼吸道感染

2.2各研究因素的異質性檢驗和效應量合并結果本研究根據納入的文獻內容，對10項相關因素進行異質性分析顯示，被動吸煙、特應性體質、重癥毛細支氣管炎、母乳喂養>4個月齡、肥胖等5項同質性較好，選用固定效應模型進行分析；性別、接種卡介苗、哮喘家族史、環境暴露、下呼吸道感染等5項存在較大異質性，選用隨機效應模型進行分析。效應合并結果顯示，被動吸煙、特應性體質、重癥毛細支氣管炎、肥胖、哮喘家族史、下呼吸道感染為毛細支氣管炎患兒發展為支氣管哮喘的危險因素；母乳喂養>4個月齡為保護因素，詳見表2。以哮喘家族史的為例繪制森林圖，見圖1。

圖1 哮喘家族史Meta分析森林圖

2.3敏感性分析對同質性較好的結果分別應用固定效應模型和隨機效應模型進行計算，結果較一致，Meta分析結果可靠。異質性較大的結果采用隨意剔除一篇文獻，對Meta分析結果影響不大，敏感性分析結果較好。以哮喘家族史為例，見圖2。

圖2 哮喘家族史的敏感性分析

2.4發表偏倚分析對每個因素對應的文獻采用Egger檢驗方法進行發表偏倚分析，被動吸煙、肥胖及環境暴露等因素存在發表偏倚(P值分別為0.020、0.049、0.000)，考慮與所納入的文獻僅針對國內患兒及樣本量偏小有關；性別、特應性體質、重癥毛細支氣管炎、接種卡介苗、母乳喂養>4個月齡、哮喘家族史、下呼吸道感染等因素均不存在發表偏倚(P值分別為0.152、0.058、0.989、0.145、0.207、0.150、0.342)。以哮喘家族史Egger檢驗圖為例，見圖3。

表2 毛細支氣管炎發展為支氣管哮喘危險因素的Meta分析結果

圖3 哮喘家族史的Egger圖

3 討論

毛細支氣管炎是一種嬰幼兒期首次以喘息發作為臨床表現的疾病，多數患兒經臨床治療后癥狀很快好轉，且近期預后良好[18]。但國內外學者對毛細支氣管炎患兒長時間的隨訪發現，部分患兒最終發展為支氣管哮喘。Piipo-savolainen等[19]一項前瞻性隊列研究顯示毛細支氣管炎患兒支氣管哮喘患病率為30%，而對照組僅為11%。Cassimos等[20]研究發現毛細支氣管炎后支氣管哮喘患病率更高達57.1%。我國長期隨訪觀察發現22.1%～53.2%毛細支氣管炎患兒最終發生支氣管哮喘[1]。影響毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的因素是多方面的，與遺傳學、免疫學以及環境因素等諸多因素有關。

本研究通過對符合納入標準的12篇文獻進行Meta分析，文獻中研究因素的選擇各不相同，最后選擇了常見的及較多文獻研究的10項相關因素進行分析。Meta分析結果證實，6項因素為毛細支氣管炎繼發支氣管哮喘的危險因素，分別為被動吸煙、特應性體質、重癥毛細支氣管炎、肥胖、哮喘家族史以及下呼吸道感染；母乳喂養時間>4個月齡是毛細支氣管炎繼發支氣管哮喘的保護因素。本研究中性別、環境暴露及接種卡介苗合并OR值差異無統計學意義。

本研究中哮喘家族史合并OR值最高為14.45，與毛細支氣管炎繼發哮喘有較強的相關性。這是因為毛細支氣管炎與哮喘有著共同免疫學基因，其基因背景是毛細支氣管炎后哮喘發生的重要因素[21]。Sigurs[22]研究顯示具有哮喘家族史的毛細支氣管炎患兒3年的哮喘患病率達54%，與無哮喘家族史的相比差異有統計學意義，表明毛細支氣管炎后發展為哮喘具有一定的家族聚集性。屈文靜等[23]通過對毛細支氣管炎患兒進行過敏性哮喘遺傳檢測，表明可從遺傳角度上提示哮喘發生的風險。特應性體質毛細支氣管患兒繼發哮喘與免疫機制有關，其嗜酸性粒細胞、免疫球蛋白IgE、T淋巴細胞水平增高，Th1和Th2平衡失調等都將引起氣道炎癥、氣道高反應性，從而導致哮喘的發生。被動吸煙及下呼吸道感染都將造成呼吸道上皮細胞的損傷；前者同時還增加呼吸道P物質等神經肽水平，促發喘息和氣道高反應[24]；后者黏液高分泌以及血管通透性增高，導致小呼吸道狹窄及通氣功能障礙。重癥毛細支氣管炎患兒可能自身存在著免疫功能或神經調節功能不足，促使哮喘更易發生，或是急性炎癥反應后的呼吸道修復、重塑影響了正常的肺發育[7]。T?rm?nen等[25]認為肥胖的毛細支氣管炎患兒發生哮喘比非肥胖患兒更為多見，原因可能是肥胖導致的全身炎癥引起氣道炎癥，進一步發生哮喘；或者，肥胖與哮喘之間有著一個共同的遺傳背景。

本研究顯示母乳喂養>4個月齡是毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的保護因素。母乳喂養減少了嬰兒攝入異種食物蛋白的機會；母乳中的類激素、多種生長因子和酶類可以促進兒童胃腸黏膜的成熟，阻止大分子物質吸收[26]；另外母乳中豐富的分泌型免疫球蛋白A、免疫活性細胞、溶酶菌等免疫成分具有抗感染作用，可預防因呼吸道感染造成的黏膜上皮的損傷，降低了喘息發作的可能[27]。

本研究的局限性：(1)納入病例均為病例對照研究，相比隊列研究，分析結果缺乏足夠說服力；(2)本研究中部分文獻發表年限較久遠，導致部分合并結果異質性較高；(3)納入文獻均為中文文獻，部分文獻納入樣本量小，可能存在語言偏倚。因此，日后需要更多的大樣本、前瞻性隊列研究來探討毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的危險因素。

總之，目前我國毛細支氣管炎后支氣管哮喘患病率不容忽視，應對于可預防、控制的危險因素如被動吸煙、肥胖及下呼吸道感染及早規避，而具有特應性體質、重癥毛細支氣管炎、哮喘家族史等危險因素的毛細支氣管患兒應提早重視哮喘的發生。并且積極鼓勵、提倡母乳喂養時間至少4個月齡以降低哮喘患病率。