脂肪因子chemerin在子宮內(nèi)膜癌患者血清中的表達及意義*

王麗瓊，丁暉，楊天麗，李曉明，楊元娟

（1.香港大學深圳醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518053；2.中南大學湘雅二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，湖南 長沙 410011）

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見的惡性腫瘤之一且發(fā)病率呈上升趨勢[1]，常伴有肥胖、高血壓、糖尿病等代謝綜合征疾病。Chemerin是2007年確認的脂肪因子[2]，通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學活性[3]，已有研究表明chemerin與腫瘤發(fā)生、發(fā)展預后[4-6]、免疫炎癥反應[7]及胰島素抵抗[8-9]、高血壓[10-11]、肥胖代謝綜合征[12-14]密切相關。目前關于chemerin在子宮內(nèi)膜癌中的作用研究甚少。若揭示chemerin與子宮內(nèi)膜癌的關系，則可能為將來以chemerin為靶點治療子宮內(nèi)膜癌提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集香港大學深圳醫(yī)院及中南大學湘雅二醫(yī)院2016年9月‐2017年12月新發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者30例（子宮內(nèi)膜癌組）；子宮內(nèi)膜非典型增生組25例；因子宮肌瘤、子宮脫垂等同期住院治療的30例子宮內(nèi)膜正常的患者為對照組。所取標本均經(jīng)患者同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

一般指標的測量：所有研究對象均于清晨脫鞋、免冠，僅穿單薄衣物測量身高、體重、血壓（經(jīng)靜息15 min后由專人測量右側(cè)肱動脈血壓，連續(xù)測量3次，取平均值）。生化指標的測定：抽取空腹肘靜脈血，測定空腹血糖、空腹胰島素、三酰甘油、肝腎功能、凝血功能。體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）=身高（m）/體重2（kg），根據(jù)公式：［空腹血漿葡萄糖（mmol/L）×空腹胰島素（mu/L）］/22.5計算得分，評估胰島素抵抗 指 數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR）。

血清chemerin水平的測定：抽取空腹肘靜脈血5 ml，離心，留取血清，-80℃保存。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immune sorbent assay,ELISA）工具包（維爾生物科技有限公司）測定血清chemerin水平，批間變異系數(shù)＜10%，批內(nèi)變異 ＜8%。ELISA測定的敏感性為0.156～10.000 ng/ ml，人類chemerin的最小檢測濃度為0.058 ng/ml。具體實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書操作。于450 nm波長處依次測定各孔吸光度（A）值，繪制標準曲線，計算血清chemerin水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，3組間均數(shù)比較服從正態(tài)分布和方差齊性采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；非正態(tài)分布的谷草轉(zhuǎn)氨酶經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后進行分析。變量間的關聯(lián)分析采用Pearson相關分析。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間臨床及生化數(shù)據(jù)、chemerin的比較

測定了3組研究對象的血清樣本中chemerin水平，子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜非典型增生組血清chemerin水平均高于正常對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；子宮內(nèi)膜癌組與子宮內(nèi)膜非典型增生組血清chemerin差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組臨床及生化數(shù)據(jù)比較 （）

表1 3組臨床及生化數(shù)據(jù)比較 （）

注：子宮內(nèi)膜癌組、子宮內(nèi)膜非典型增生組及對照組兩兩比較結(jié)果：1）子宮內(nèi)膜癌組和子宮內(nèi)膜非典型增生組與對照組比較，P ＜0.05；2）子宮內(nèi)膜癌組與子宮內(nèi)膜非典型增生組比較，P ＜0.05。

組別 例數(shù) 年齡/歲 BMI/(kg/m2) 收縮壓/mmHg 舒張壓/mmHg 谷草轉(zhuǎn)氨酶/(u/L)尿素氮/(mmol/L)子宮內(nèi)膜癌組 30 54.91±4.32 28.30±2.501）2） 146.56±32.361） 127.21±15.661） 33.57±10.09 4.91±1.29子宮內(nèi)膜非典型增生組 25 53.55±4.11 27.05±2.101） 145.56±28.411） 127.59±13.621） 31.15±8.30 4.55±0.98對照組 30 54.90±5.98 25.95±2.29 130.15±15.25 80.05±14.76 34.16±9.44 4.58±1.12 F值 0.321 99.828 20.509 53.342 0.822 1.842 P值 0.787 0.009 0.034 0.023 0.656 0.233組別 例數(shù) 凝血酶原時間/s 空腹血糖/(mmol/L)空腹胰島素/(μu/mL) HOMA-IR 三酰甘油/(mmol/L) Chemerin/(ng/ml)子宮內(nèi)膜癌組 30 11.43±4.17 8.30±2.421） 14.53±4.601） 3.77±1.731）2） 4.03±1.941）2） 421.55±191.661）子宮內(nèi)膜非典型增生組 25 12.00±3.93 8.00±2.461） 13.96±5.071） 3.35±0.941） 3.65±1.451） 403.83±179.661）對照組 30 11.55±5.59 5.23±2.58 9.86±5.69 1.87±1.42 1.66±0.40 299.07±186.24 F值 1.655 35.032 22.939 78.833 65.453 20.608 P值 0.497 0.029 0.030 0.007 0.011 0.033

2.2 相關性分析

Chemerin與BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、三酰甘油正相關。見表2。

表2 血清chemerin與多變量間的相關關系

3 討論

脂肪組織原來被普遍認為僅僅是能量儲存器官，現(xiàn)在脂肪組織也是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌器官這一觀點已經(jīng)得到公認[2]。研究表明脂肪細胞因子chemerin能通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學活性，與腫瘤發(fā)生發(fā)展預后[4-6]、免疫炎癥反應[7]及胰島素抵抗[8-9]、高血壓[10-11]、肥胖代謝綜合征密切[12-14]相關。流行病學調(diào)查顯示，肥胖、糖尿病、高血壓、高胰島素血癥、血脂代謝障礙等是誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的高危因素，甚至有學者認為在肥胖婦女中高胰島素血癥，可能是子宮內(nèi)膜樣腺癌的一種不依賴雌激素的獨立危險因素。因此，不難想到一個與內(nèi)分泌代謝紊亂有關的癌癥——子宮內(nèi)膜癌，與chemerin可能存在相關性。

已有研究表明chemerin在多種腫瘤組織及血清中呈高表達，如胃腸道惡性腫瘤[4]、腎癌[15]、肺癌[16]等；且已有研究證實chemerin通過多種途徑參與腫瘤發(fā)生發(fā)展：如促進腫瘤新生血管形成[10]；改變免疫遞呈、免疫耐受和免疫逃避進而改變宿主的免疫機制并刺激腫瘤進展[6]；提高腫瘤細胞粘附、轉(zhuǎn)移及免疫逃避[17]，最終促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜非典型增生chemerin水平顯著高于正常對照。這一結(jié)果與預期相符也是合理的，與以往研究結(jié)果一致，表明脂肪因子chemerin可能與子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜非典型增生的發(fā)生、發(fā)展有一定關系。

本研究同時也發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜非典型增生及正常對照在BMI、三酰甘油、空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)均有差異，且chemerin水平與BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、三酰甘油、空腹胰島素、HOMA-IR正相關。Chemerin水平增高被認為是一個肥胖和代謝綜合癥獨立的標志，有學者已將chemerin評估內(nèi)臟脂肪多少的指標之一[18]；同時有研究證明，chemerin與緩激肽分子結(jié)構類似，且與后者相同，在腎臟表達水平高[19]，提示chemerin可能是一種新的與血壓有關的脂肪因子[10-11]；Wang等[11,14]的研究發(fā)現(xiàn)血清中chemerin水平與婦產(chǎn)科疾病中的具有代謝綜合征的多囊卵巢綜合征妊娠高血壓疾病相關。所以一個作為與腫瘤、免疫炎癥、高血壓等有關的肥胖和代謝綜合征的獨立標志物血清chemerin，一個是與女性代謝綜合征有關的子宮內(nèi)膜癌，兩者的關系值得進一步探討。

總之，本研究結(jié)果表明血清chemerin在子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜非典型增生中增高，提示chemerin在子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜非典型增生的發(fā)生和發(fā)展過程中可能起著一定作用，為將來以chemerin為靶點治療子宮內(nèi)膜癌提供新的思路及理論依據(jù)。但血清chemerin是否能作為一個有價值的臨床初步預測子宮內(nèi)膜癌發(fā)病或預后的標志物還需要大樣本量及長期的臨床觀察。