貝伐單抗聯合TACE治療原發性肝癌近遠期療效評價

孫健銘，楊彥林，王繼光

0 引言

原發性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，主要起源于肝細胞或肝內膽管細胞，目前，全球每年新發病例達60多萬，而我國占到半數以上。流行病學調查顯示，我國肝癌的發病率逐年升高，其世界標化發病率(25.7/100 000)僅次于肺癌和胃癌，而死亡率(23.7/100 000)僅次于肺癌[1]。原發性肝癌的確切病因和發病機制尚未明確，主要考慮與肝硬化、病毒性肝炎、黃曲霉素等致癌化學物質等因素有關[2]，而大多患者由乙肝、丙肝等慢性肝炎后肝硬化發展而來，其早期發病較隱匿，患者通常在出現黃疸、腹水、惡病質后尋醫就診，此時已發展至中晚期，失去手術指征，自然生存率極低。研究證實，肝癌細胞對于放療和全身化療欠敏感，整體療效欠佳。腫瘤血管形成活躍是原發性肝癌的突出特征[3]，使得經導管動脈化學栓塞(TACE)成為無法手術切除患者的標準治療方案[4-5]，但因原發性肝癌高復發的特點，仍有部分患者在經TACE治療后，腫瘤血管再生出現復發，從而導致病情進展，嚴重影響患者預后質量。近年來，針對肝癌抗血管藥物已取得一定進展，其中貝伐單抗屬于重組人源化免疫球蛋白G1(IgG1)單克隆抗體[6]，能與內皮細胞表面受體競爭性結合VEGF，抑制腫瘤內新血管生成，是目前原發性肝癌治療的新方向。因此，本研究就此課題展開報道，旨在為臨床提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象：我院2014年2月至2015年10月收治的106例原發性肝癌患者。納入標準[7]：①均符合《原發性肝癌診療規范》相關診斷標準，且經CT/MRI/B超等影像學檢查證實；②腫瘤分期系統(TNM)分期均≥Ⅲ期，Child-Pugh分級均為A/B級；③初治且無法行手術切除治療，并滿足TACE和貝伐單抗治療適應證；④均無嚴重的心腦血管、肝腎等器官組織疾病；⑤未出現腫瘤遠處轉移、明顯黃疸、腹水；⑥均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①彌漫性肝癌或繼發性肝癌；②治療前曾接受放化療等綜合手段治療；③合并其他部位惡性腫瘤或嚴重的免疫系統、血液系統疾病者；④治療后未接受隨訪或隨訪資料不全者。

采用隨機數字法將其分為2組，每組53例。對照組男31例，女22例，年齡38～71歲，平均年齡(51.45±11.60)歲。Child-Pugh分級：A級30例，B級23例。TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期18例。腫瘤最大直徑≤5.0 cm共21例，>5.0 cm共32例。觀察組男33例，女20例，年齡36～73歲，平均年齡(51.73±10.91)歲。Child-Pugh分級：A級32例，B級21例。TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期20例。腫瘤最大直徑≤5.0 cm共23例，>5.0 cm共30例。兩組患者性別比例、年齡、Child-Pugh分級、腫瘤直徑及TNM分期等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均采用改良Seldinger技術經皮股動脈穿刺插管，經DS引導行腹腔干動脈、腸系膜上動脈血管造影，若顯影不清可行腹主動脈和右膈動脈造影，明確腫瘤數目、大小、位置及供血動脈后，將導管超選擇性插入腫瘤供血血管，盡量使導管頂端置于膽囊動脈和膈動脈供血支開口處，避免遠端血管栓塞，隨后向供血動脈內注入1.0 g 5-氟尿嘧啶(西安海欣制藥有限公司，批號：H20050511)、90～140 mg奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業股份有限公司，批號：H20064296)、10～30 mg 8.0%碘化油以及明膠海綿碎塊混合乳化物。觀察組患者在TACE治療前經導管動脈灌注貝伐單抗(瑞士羅氏制藥公司，S20120068，100 mg/4 ml)治療，4.0～6.0 mg/kg，兩組患者均連續治療6周。治療期間密切觀察患者身心健康，如出現感染等突發情況應積極對癥治療。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者的治療總有效率；②比較兩組患者治療前后的血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平和卡氏(KPS)評分；③治療后隨訪2年，比較兩組患者的治療后1年、2年生存率。

1.4 療效標準及檢測方法 參考改良實體瘤療效評價標準(mRCIST)關于原發性肝癌療效標準[7]進行分級。①完全緩解(CR)：經治療后腫瘤病灶完全消失；②部分緩解(PR)：經治療后腫瘤病灶體積縮小>50.0%；③病情穩定(SD)：經治療后腫瘤病灶體積縮小≤50.0%；④病情進展(SD)：經治療后腫瘤病灶體積增大或出現新病灶。臨床收益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%，總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。

采用貝克曼庫爾特UniCel DxI 800全自動化學發光免疫分析儀檢測治療前后的血清AFP和CEA水平，用KPS評分評價患者體力狀況，滿分為100分，分數越高提示體力越好、耐受化療能力越強。

2 結果

2.1 兩組患者CBR、RR比較 觀察組的CBR、RR均高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者血清AFP、CEA水平和KPS評分比較 治療前，兩組患者的血清AFP、CEA水平和KPS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組AFP、CEA水平均低于對照組(P<0.01)，KPS評分高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者治療后1年、2年生存率比較 治療后隨訪2年，觀察組患者的1年生存率和2年生存率均高于對照組(P<0.01)，見表3、圖1。

表1 兩組患者CBR、RR比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05(*1χ2=4.14，*2χ2=4.47)

表2 兩組患者的血清AFP、CEA水平和KPS評分比較

注：#與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者治療后1年、2年生存率比較(%)

圖1 兩組隨訪期間生存曲線

3 討論

肝癌的確切病因和發病機制尚未明確，手術切除是早期肝癌的首選治療手段，但因其發病較隱匿，早期缺乏特異性癥狀體征，導致臨床上滿足手術切除指征的患者不足20.0%[8]。我國大多就診的肝癌患者已進展至中晚期，失去手術切除指征，自然生存期僅為6個月左右，即使行放化療等綜合治療方案，5年生存率仍極低。基于肝癌血管形成活躍的特征，使得腫瘤血管靶向治療成為無法行手術切除肝癌的新的治療方向，其中TACE是肝癌最常用的治療手段，是目前中晚期原發性肝癌的標準治療方案。TACE首先通過注入碘化油栓塞血供動脈，達到阻斷腫瘤四周供血的目的，使腫瘤細胞缺血缺氧性壞死，同時局部注入化療藥物，使化療藥物沉積于腫瘤血管，集中殺死腫瘤細胞，且避免化療藥物對正常組織的損傷，減少化療藥物所致的不良反應[9-11]。此外，經栓塞動脈血流緩慢，血藥濃度維持時間長，可延長藥效作用時間，且TACE可刺激機體免疫反應，實現協同治療效應[12-13]。由于肝臟解剖結構復雜，血供網絡豐富，其血管具有雙重性和側支循環等特征，TACE治療后，因VEGF持續高表達，導致腫瘤血管新生、再通、代償以及血管通透性增加，最終導致病情進展，單純TACE很難完全阻止腫瘤血供，腫瘤完全壞死率不足30.0%[14]。同時，預后還受肝功能、腫瘤負荷、膽紅素、腫瘤血供及邊緣情況等因素影響。因此，提高原發性肝癌治療應答率，最大限度減少肝功能損害，是提高其療效的關鍵。

抗血管生成療法是腫瘤血管靶向治療的重要部分，與血管阻斷療法的機制完全不同，近年來，隨著多種抗血管生成藥物推廣于臨床，為原發性肝癌治療提供了全新方向[15]。貝伐單抗屬于重組人源化抗IgG1單克隆抗體，是一種抗血管生成藥物[16]。體內及體外研究均證實，IgG1抗體可特異性結合VEGF，通過阻斷其活性，從而抑制腫瘤新血管生成。目前，貝伐單抗在轉移性結直腸癌、乳腺癌、腎癌中的療效已得到證實，且在胰腺癌、胃癌、肝癌中已取得階段性成效[17]。研究證實，貝伐單抗可有效阻斷VEGF對血管內皮細胞的作用，抑制新血管生成，同時可被動截除未成熟或滲漏脈管，并能主動實現重塑剩余脈管作用，促進其結構正常化，從而減少脈管滲漏、管壁擴張及扭曲度，恢復正常基底膜功能，增加周細胞覆蓋范圍[18-19]。脈管形態改變可增加腫瘤氧供，降低間質壓力，并能提高藥物向腫瘤細胞的滲透性，最終提高放化療敏感性，同時降低血管通透性，減輕腹腔積液，改善病情預后[20]。趙靈華等[21]研究顯示，貝伐單抗聯合TACE治療原發性肝癌能實現療效協同效應，可從不同機制發揮療效，最終提高治療后3、6、12個月的療效，并能明顯改善血清AFP水平和KPS評分。本研究結果顯示，觀察組患者的CBR、RR均高于對照組，且治療后的血清AFP和CEA水平低于對照組，KPS評分高于對照組，提示貝伐單抗不僅能提高化療藥物療效，還能促進肝功能恢復。原因可能為貝伐單抗能作用肝竇內皮細胞(SEC)，抑制基質金屬蛋白酶9(MMP-9)表達，從而抑制竇周基質降解及肝竇擴張，改善肝功能。治療后2年隨訪顯示，觀察組治療后1年、2年生存率均高于對照組，提示貝伐單抗可延長原發性肝癌TACE治療后生存期，與其阻斷腫瘤新血管生成、降低TACE治療后新血管再生和復發風險有關。

綜上所述，貝伐單抗聯合TACE治療原發性肝癌療效明顯，能明顯降低血清AFP和CEA水平，提高患者KPS評分，延長整體生存期，且安全性較高，值得在臨床推廣。