阿托伐他汀鈣對Ⅲ～Ⅴ期糖尿病腎病患者非依賴降脂的腎保護作用

趙品勇，周 進，姚 蘭

0 引言

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)的發病機制比較復雜，主要包括糖代謝異常、腎臟血流動力學改變、氧化應激、細胞因子作用及遺傳因素等。嚴格控制血糖及血壓水平、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的應用、改善腎臟微循環、保護腎功能等方法并不能完全阻止DN的進一步發展[1]。有報道，微炎癥狀態與DN患者的腎損傷及腎功能減退、疾病發生發展有著密切關系[2]。

隨著研究的深入，他汀類藥物的非依賴降脂多效性(減輕炎癥、減少應激、修飾免疫應答、改善血管內皮功能及抑制血小板聚集等)受到關注[3]，但是，目前關于他汀類藥物改善DN患者微炎癥狀態方面的研究報道甚少。本研究探討阿托伐他汀鈣通過非依賴降脂(改善微炎癥狀態)對Ⅲ～Ⅴ期DN患者腎功能的保護作用及安全性，以期為臨床實踐提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院內分泌科及腎內科2014年1月至2017年2月收治的164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者為研究對象，男95例，女69例，年齡35～70歲，平均年齡(50.22±7.46)歲，BMI(24.78±2.19) kg/m2。納入標準：①所有患者均符合Ⅲ～Ⅴ期DN的臨床診斷標準；②有較長糖尿病病史。病例排除標準：①合并高血壓、心力衰竭、惡性腫瘤、感染者；②其他腎臟疾病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷者；③因其他原因出現蛋白尿者；④肝功能不全者；⑤近期使用過降脂藥物或具有腎毒性藥物者。

按照隨機數字法將164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者分為2組，對照組80例，研究組84例，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 對照組患者采用DN的常規治療方案：低鹽、低脂、低蛋白、糖尿病飲食、適當運動、改善循環、保護腎功能及對癥治療，血壓控制在110～135/70～85 mmHg，空腹血糖控制在4.4～7.5 mmol/L。研究組患者在常規治療的基礎上加用阿托伐他汀鈣(北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20093819，20 mg/片)，20 mg/d，每晚睡前頓服，可以根據治療情況調整阿托伐他汀鈣用量，最大劑量不可超過40 mg/d。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前與治療4、16周后的CHOL、TG、HDL-C、LDL-C、CRP、BUN、Scr、24 h尿蛋白定量；分析兩組患者CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相關性；觀察治療過程中的不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組血脂水平、腎功能指標及CRP的比較 治療后，兩組患者CHOL、TG、LDL-C呈下降趨勢，HDL-C水平呈上升趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。治療4周后，對照組的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平均略有下降，但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；研究組的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平明顯下降(P<0.05)，且研究組指標低于對照組(P<0.05)。治療16周后，兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平均明顯下降(P<0.05)；研究組上述指標低于治療4周后及對照組(P<0.05)。見表2。

2.2 CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的Logistic回歸分析 研究組Scr、BUN、24 h尿蛋白定量共3個因素對于CRP的回歸模型顯示，χ2=907.928(P<0.05)，說明研究組的Scr、BUN、24 h尿蛋白定量與CRP均存在顯著性正相關；對照組Scr、BUN、24 h尿蛋白定量共3個因素對于CRP的回歸模型顯示，χ2=415.776(P>0.05)，說明對照組Scr、BUN、24 h尿蛋白定量與CRP不存在明顯相關性。見表3、表4。

2.3 不良反應 對照組發生干咳3例；研究組發生惡心2例、轉氨酶增高3例；兩組均沒有因發生嚴重不良反應而退出研究的病例。兩組的不良反應例數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

血脂異常為DN的常見并發癥，但是需要注意的是，在DN患者體內普遍存在炎癥反應，雖然沒有明顯的感染癥狀，但是可能存在以低水平炎性細胞因子及炎性蛋白輕度升高為特征的慢性持續性炎癥狀態，其實質為免疫性炎癥[4-5]。研究表明，炎癥在糖尿病血管病變中起促進作用，因此，可以認為DN患者體內的微炎癥狀態影響DN的發生發展，還能夠導致DN的微血管并發癥[5]。由于微炎癥狀態沒有明顯的臨床癥狀，所以其診斷主要依靠升高的炎性蛋白或炎性細胞因子。CRP是公認的最敏感的炎癥急性時相蛋白，是臨床上最有意義的炎癥標志物。當CRP水平超過8 mg/L，而沒有超過10～15 mg/L時，可以判定為微炎癥狀態[6]。

本研究中，治療前，對照組與研究組的CRP水平分別為(13.26±1.42)、(13.30±1.68) mg/L，說明Ⅲ～Ⅴ期DN患者的CRP水平升高，處于微炎癥狀態下。結果顯示，對照組的CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相關性不明顯，研究組的CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量呈高度正相關，說明CRP水平與DN疾病的嚴重程度有關，CRP會隨著疾病的進展而升高，微炎癥狀態會隨著疾病進展而加重，進一步說明了炎癥在DN的發生發展中起著重要作用。

阿托伐他汀鈣是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，除具有高效的調脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、減少應激、改善內皮功能、修飾免疫應答、抑制血小板聚集、調節干細胞功能等非依賴降脂多效性[7-11]。本研究中，通過不同方案治療后，對照組與觀察組患者的腎功能及CRP水平均得到明顯改善，且研究組患者的改善程度更為顯著，說明阿托伐他汀鈣對Ⅲ～Ⅴ期DN患者是比較有利的，起到了明顯的抗炎、保護腎功能及降低尿蛋白的作用。研究組患者在治療期間血脂水平下降不明顯，但CRP水平在治療4～16周后仍繼續下降，且BUN、Scr及24 h尿蛋白定量也在繼續降低，說明阿托伐他汀鈣的抗炎作用不只是依賴于改善異常血脂水平所引起的炎癥反應，更重要的是其可以通過改善DN患者本身存在的微炎癥狀態來發揮作用。結果表明，阿托伐他汀鈣對Ⅲ～Ⅴ期DN患者腎功能的保護作用可以依賴其調脂作用產生，還可以通過其非依賴降脂(改善微炎癥狀態)來產生，但其具體機制還有待進一步研究。

表2 兩組血脂指標、腎功能指標及CRP比較

注：*與治療前比較，P<0.05；#與治療4周后比較，P<0.05；▲與對照組比較，P<0.05

表3 CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的Logistic回歸分析

表4 CRP與Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相關性

綜上所述，阿托伐他汀鈣對于Ⅲ～Ⅴ期DN患者具有明顯的抗炎、調節血脂、保護腎功能及降低尿蛋白的作用，且安全性高，其腎功能保護作用可以通過非依賴降脂(改善微炎癥狀態)來產生。