替比夫定及恩替卡韋對乙肝患者腎功能的影響及臨床意義

王愛國，王運才，吳成勇

0 引言

乙型肝炎是全球性感染疾病，目前亞洲為乙型肝炎的高發地區。有報道，雖然乙肝疫苗的普及在預防乙肝上發揮重大作用，但我國每年仍有約100 000人死于乙肝[1]。抗病毒治療可有效抑制乙肝病毒復制，是目前乙肝治療的主要方案，其在延緩肝細胞炎癥及肝纖維化、減少肝功能失代償等方面發揮顯著作用。目前，替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯均為臨床常用的抗病毒藥物[2]，長期抗病毒治療是乙型肝炎最合適的方法，但其導致的腎功能損害不容忽視[3]。國外研究證實，阿德福韋酯長期應用可導致腎功能損害[3]，但目前尚缺少關于替比夫定、恩替卡韋治療乙型肝炎腎功能損害的研究。本研究以76例乙型肝炎患者為例，觀察替比夫定、恩替卡韋治療乙肝患者的療效及其對腎功能的影響，以期為慢性乙肝患者治療藥物的選擇提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年1月至2015年5月收治的76例乙型肝炎患者，按隨機數表法分為A組、B組，各38例。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》[4]中的診斷標準；②HBeAg陽性者HBV DNA≥105copies/ml，HBeAg陰性者HBV DNA≥104copies/ml；③ALT持續升高≥2 ULN，ALT為(1～2)×ULN；④肝臟炎癥或纖維化≥2級；⑤患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他類型病毒性肝炎者；②伴HIV感染、糖尿病、難治性腹水者；③年齡>55歲者；④合并自身免疫性肝炎或因放化療致免疫功能低下者；⑤大量酗酒者(女性>20 g/d，男性>30 g/d)；⑥基礎腎功能較差[eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)]者；⑦妊娠與哺乳期女性；⑧中途停藥或未按醫囑用藥者。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法 兩組患者均采取單藥治療，A組應用替比夫定(北京諾華制藥有限公司，規格：600 mg*7片)，600 mg/d；B組應用恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，規格：0.5 mg*7片)，0.5 mg/d。兩組均連續用藥2年。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評估 比較兩組治療1年、2年的HBV DNA轉陰率、ALT復常率、HBeAg轉陰率。采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA，HBV DNA轉陰：HBV DNA≤103copies/ml；ALT復常：血清ALT水平<40 U/L；HBeAg檢測采用電化學發光法。

1.3.2 腎功能檢測 分別于治療前及治療6個月、1年、2年后對兩組患者進行1次腎功能檢查。①血肌酐(Scr)應用羅氏COBAS C501全自動生化分析儀檢測，血清肌酐正常參考范圍：男0.90～1.50 mg/dl、女0.80～1.200 mg/dl。②腎小球濾過率(eGFR)計算公式：eGFR=186×血清肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742×1.227，單位為ml/(min·1.73 m2)，其中年齡單位為歲，血清肌酐單位為mg/dl(將μmol/L轉化為mg/dl，1 mg/dl=1 μmol/L×0.011 31)。參照美國腎臟基金會制定的腎功能不全標準：eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)。

2 結果

2.1 臨床療效 兩組治療1年、2年的HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、ALT復常率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組臨床療效比較(例，%)

注：*連續校正卡方

2.2 腎功能檢測結果

2.2.1 治療前后血清Scr水平比較 A組治療前后血清Scr水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，B組治療前后血清Scr水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。A組治療2年的血清Scr水平高于B組(P<0.05)。見表3。

2.2.2 治療前后eGFR比較 治療6個月、1年、2年后，兩組患者eGFR均升高(P<0.05)；A組治療后1年、2年eGFR高于B組(P<0.05)。見表4。

3 討論

抗病毒藥物均經肝臟轉化后由腎臟排泄，長期服用可能引起腎損傷風險，如形成腎毒性等[5]。本研究納入76例乙型肝炎患者，分別應用替比夫定與恩替卡韋單藥治療，以對比兩藥對乙型肝炎患者的腎功能損害，結果顯示，兩種藥物治療1年、2年的HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、ALT復常率均較為接近，提示二者的臨床療效相當。

恩替卡韋為一線抗病毒藥物，具有較強的抗HBV作用，是治療乙型肝炎的理想藥物[6-9]。替比夫定為胸腺嘧啶脫氧核苷類多聚酶藥物，可對HBV DNA聚合酶進行特異性抑制[10-11]，抗病毒作用強。徐鶴翔等[12]研究結果顯示，替比夫定治療乙型肝炎的24周HBeAg轉陰率為46.70%，高于恩替卡韋的20.00%，與本研究結論不一致，可能與本研究中HBeAg陽性患者例數較少有關。兩組用藥后1年的血清Scr較治療前均未見明顯差異，至治療2年時，檢測結果則顯示，B組血清Scr降低，而A組治療前后差異無統計學意義，且A組治療2年的血清Scr高于對照組，結果表明，隨著治療時間的延長，B組于治療2年后開始顯現出一定程度的腎損害，而A組用藥2年腎功能損害不明顯，提示替比夫定的腎保護作用更為理想。

eGFR無法被直接檢測，是結合患者的年齡、血肌酐等數據計算得到的數值，是腎功能的良好評價指標[13]。本研究中，從治療6個月開始，兩組eGFR均出現明顯升高，且隨著治療時間的延長，兩組eGFR均進一步持續升高。治療后6個月、1年、2年，A組的eGFR均高于B組。結果表明，在相當的抗病毒效果下，替比夫定對患者腎功能的保護及改善作用更顯著。有報道，乙型肝炎患者可能因病毒直接攻擊腎臟細胞、乙肝病毒誘導細胞因子或介質對腎組織造成間接破壞等原因而出現腎功能受損[14]。由于替比夫定在改善腎功能方面具有優勢，所以，其對合并腎功能不全或伴有腎臟高風險的乙型肝炎患者的應用價值更高。有研究顯示，恩替卡韋的5年耐藥率低于1.2%，具有多重耐藥屏障[15]。本研究表明，替比夫定對乙型肝炎患者的腎保護作用更佳，但也有報道，其最大的缺點在于耐藥率高，長期用藥后存在病毒耐藥的風險[16]。本研究中，在2年用藥期間，兩組均未見病毒耐藥情況，但仍需引起重視。乙肝病毒抗原可在腎臟內聚集，形成免疫復合物，進而對其濾過功能造成影響[17]。臨床所用的抗病毒藥物可抑制乙肝病毒復制，但無法清除表面抗原，因此，替比夫定對腎功能的改善作用并非通過清除或減少免疫復合物來實現的。目前有研究發現，服用替比夫定者外周血中血管緊張素轉化酶水平與用藥前相比大幅降低，該現象在服用恩替卡韋的患者中也同樣存在，預示替比夫定與恩替卡韋可能通過降低血管緊張素轉化酶的水平來實現腎小球濾過率的提高[18-19]，但詳細機制有待進一步探析。

表3 兩組治療前后血清SCr水平比較(mg/dl)

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 兩組治療前后eGFR比較[ml/(min·1.73 m2)]

注：與治療前比較，*P<0.05

綜上所述，替比夫定與恩替卡韋治療乙型肝炎均有良好效果，其中前者對患者腎功能的保護及改善作用更明顯，更適用于合并腎功能不全或伴有腎臟高風險的乙型肝炎患者。