艾滋病疫苗困境突破建議

摘 要：艾滋病作為世界死亡率排名第四的傳染疾病，給當今人類帶來了極為嚴重的公共衛(wèi)生威脅，HIV也以其極高的感染率和病死率給社會造成巨大的危害。可是目前研發(fā)的藥物和技術(shù)都不能阻止HIV的傳播和感染。只有研發(fā)出艾滋病疫苗才能徹底消除艾滋病。雖然安全有效的艾滋病疫苗至今仍未問世，但在突破困境后，人類會找到最有效的方法。

關(guān)鍵詞：艾滋病；疫苗；困境

艾滋病（AIDS）是因人類免疫缺陷病毒（HIV）感染而引起的一種慢性傳染病。自20世紀80年代美國報道首例AIDS病例以來，在全球范圍內(nèi)開始迅猛傳播，有資料顯示截至2017年7月31日，現(xiàn)存活HIV感染者/AIDS病人728270例，宣告死亡21950例。成為世界死亡率排名前列的傳染性疾病，也逐漸成為嚴重的公共衛(wèi)生問題與社會問題。

毋庸置疑，疫苗是解決艾滋病這一難題的最有效武器。可是自1987年第一種艾滋病候選疫苗進入臨床試驗至今，相繼有數(shù)百種艾滋病疫苗投入臨床前與臨床試驗，但是目前為止仍沒有一種疫苗被證實有效。由此可見在疫苗研究過程中面臨著無數(shù)的研究困境。但是在艾滋病這一可怕的疾病面前，艾滋病疫苗研究者能做的只有不斷尋求困境中的突破口，爭取早日攻克難題。

1艾滋病疫苗研制的四個階段

艾滋病疫苗的研制是一個漫長且艱難的過程，其研究階段主要分為以下四個研究階段。

第一階段特征是體液免疫中和抗體NAbs，希望通過重組可溶性蛋白刺激機體產(chǎn)生中和抗體來消滅HIV。

第二階段通過病毒載體來激活細胞途徑特異殺傷HIV，體現(xiàn)在刺激CD8T細胞介導的細胞免疫。

第三階段嘗試體液免疫和細胞免疫兩種方式結(jié)合抑制病毒的復制以及預(yù)防感染。

而目前正處在的第四階段則充分分析并總結(jié)了前三個階段的經(jīng)驗教訓，力求通過改造抗原和載體的復制性來誘導體液和細胞免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，但是過程中仍困難重重。

2研究困境突破的建議

在疫苗研究過程中，之所以會面臨重重困難，很大程度上是因為該病毒極具特殊性、作用機制十分復雜，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①病毒變異速度極快，遺傳多樣性異常豐富，可以形成數(shù)量巨大的亞型或重組型，極易產(chǎn)生免疫逃逸；②病毒基因組在復制周期中會整合到宿主基因組中形成潛伏感染的狀態(tài)，很難被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)；③因為未能發(fā)現(xiàn)依靠自身免疫系統(tǒng)自然清除已感染病毒的實例，對于疫苗所需誘導的免疫應(yīng)答類型尚屬未知；④未能通過疫苗誘導產(chǎn)生有效的廣譜中和抗體。

正是因為這些原因?qū)е掳滩∵@一難題遲遲沒能突破，我們能做的只有不斷突破迎難而上。所以針對如何突破艾滋病疫苗研究中的困境，提出了以下一些建議。

2.1了解作用過程

對HIV作用過程研究不充分導致在應(yīng)用到實踐過程中存在著一定的挑戰(zhàn)。

目前，我們對于HIV一些基本的生物學問題了解還不充分，比如：是否存在HIV與中和抗體的潛在結(jié)合位點？各種細胞行使的細胞免疫功能對HIV的作用如何？病毒持續(xù)感染過程中，發(fā)生了哪些早期變化？抗病毒免疫應(yīng)答的啟動和病毒的遺傳性有什么關(guān)系？

因為HIV的復雜性，所以只有充分了解、把控好過程中的每一個環(huán)節(jié)，才有利于找出有效的艾滋病疫苗。

2.2尋找高效的廣譜中和抗體

HIV是一種變異性病毒，有成千上萬種不同的毒株。這使得只能攻擊一種毒株的傳統(tǒng)疫苗在對抗HIV時“束手無策”。HIV的基因片段中堿基替換的積累，缺失，核殼蛋白糖基化位點的增加和減少以及重組，都可能導致HIV變異。而且在藥物選擇壓力下HIV自身也會不斷進化來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

基于HIV的獨特性質(zhì)，必須誘導機體產(chǎn)生廣譜中和抗體（bNAbs）才能應(yīng)對HIV。所以，這種由機體產(chǎn)生的有效的中和抗體將會是今后研究的重點內(nèi)容。

以VRC01為代表的超強廣譜中和抗體（bNAbs）已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了，它可以把既往僅中和20%～30%全球流行株的中和譜提升到90%以上。而且大量研究發(fā)現(xiàn)這種廣譜中和抗體也確實存在于人體，但是跟蹤發(fā)現(xiàn)約有10%～30%的HIV患者在感染3年后可產(chǎn)生bNAbs，而且只有1%患者有高效bNAbs。

因為bNAbs可以與感染的病毒共同進化，所以提示最好要用多種人工設(shè)計的能力全面的免疫原來誘導bNAbs的產(chǎn)生。可是，艾滋病病毒分為HIV-1和HIV-2兩大類型而且二者間在基因序列上差異很大，同時HIV-1內(nèi)也有很多亞型。所以很難找到足夠充足的抗原來刺激機體產(chǎn)生廣譜抗體，即使有些抗體能產(chǎn)生出來，也應(yīng)付不了如此多的艾滋病病毒亞型。

自身產(chǎn)生的廣譜中和抗體時間長、效率低，而免疫原誘導方面又十分復雜，所以研制疫苗遲遲得不到突破。但是尋找廣譜中和抗體仍是一種很有效的辦法，所以這是一條需要繼續(xù)堅持走下去的路，是突破艾滋病疫苗研制中困境的一個重要環(huán)節(jié)。

2.3深入了解HIV包膜蛋白

目前了解到的致病機制是HIV主要由包膜蛋白（Env）介導進入靶細胞，作為HIV進入細胞經(jīng)過的重要環(huán)節(jié)，目前研究的熱點主要聚集在包膜蛋白（envelope proteins，Env）上，而這也是疫苗研究中面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。

Env是由gp120和gp41組成的三聚體，具有T細胞的識別表位和中和抗體的作用靶點。同時，Env是目前已知天然蛋白中糖基化程度最高的蛋白之一，被bNAbs結(jié)合的保守位點被多糖遮蓋包埋。

之前研制的疫苗主要通過產(chǎn)生“中和抗體”發(fā)揮抗感染的機制，可是這樣會形成有利于病毒將gp120“隱藏”起來的結(jié)構(gòu)。由于這種“隱藏”導致中和抗體不容易與gp120結(jié)合，進而不能清除病毒。這是許多以此為思路的疫苗失敗的可能原因，而且gp120表面結(jié)構(gòu)廣泛的糖基化，蛋白序列的高度變異性也是疫苗設(shè)計中的大難題。

目前一直在考慮以完整的艾滋病病毒的包膜蛋白作為抗原來研發(fā)一種廣譜疫苗，其產(chǎn)生的抗體可以識別不同的包膜蛋白，阻止他們進入免疫T細胞。但是艾滋病病毒的包膜蛋白結(jié)構(gòu)復雜，是一種很特別的三聚體。此種三聚體在發(fā)揮作用時是分散開的，只有結(jié)束后才會重新聚集成三聚體，結(jié)構(gòu)極其特殊。

艾滋病包膜蛋白是一種結(jié)構(gòu)、作用方式都很復雜的結(jié)構(gòu)，對其結(jié)構(gòu)研究的越透徹越有利于解決疫苗在作用時遇到的問題。所以，對其深入研究對疫苗成功發(fā)揮作用具有重要作用。

2.4研制疫苗時，考慮體液免疫和細胞免疫之間的關(guān)系

目前研究的疫苗主要是通過抗體競爭性結(jié)合HIV病毒表面的抗原。而抗體的增加提高了機體的體液免疫應(yīng)答，體液免疫應(yīng)答的過程在一定程度上加重了細胞免疫的負擔，會給原本就功能缺陷的細胞免疫功能再次帶來傷害。

所以要考慮體液免疫、細胞免疫二者之間的關(guān)系，否則不僅會影響整體的免疫效果，還會給原本的免疫系統(tǒng)造成額外的傷害。

2.5加強佐劑的研究

佐劑能增強抗原表面面積，并能延長抗原在體內(nèi)保留時間，使抗原與淋巴系統(tǒng)細胞有充分接觸時間。它還可以把無抗原性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖瑫r增強細胞介導的超敏反應(yīng)的能力以及產(chǎn)生更有效的保護性免疫，更重要的是佐劑可以保護抗原（特別是DNA，RNA）不受體內(nèi)酶的分解。

因此，應(yīng)該加強佐劑的研究，而且佐劑對CTLs（細胞毒T淋巴細胞）的生成具有重要作用。

2.6不斷開辟疫苗新思路

嘗試多種疫苗的聯(lián)合使用，期待找到最佳組合。核酸疫苗和蛋白疫苗的聯(lián)合應(yīng)用已成為研究的熱點之一。

如今，免疫監(jiān)測、基因組學、蛋白質(zhì)組學、抗原呈遞機制等研究正在不斷深入。因此，在不斷深入過往研制疫苗思路的同時，更要橫向拓展，不斷綜合利用新興技術(shù)以及各種因素、方法，不斷創(chuàng)新開拓研發(fā)新思路。

2.7創(chuàng)建非人靈長類HIV/AIDS動物模型

缺乏合適的動物模型來測定和評價疫苗的優(yōu)劣是疫苗研究進程緩慢的原因之一，目前采用的是SIV病毒感染印度恒河猴的動物模型，也有近年來科研工作者研發(fā)出的嵌合病毒（SHIV）來模擬HIV病毒的感染，以此來評估HIV疫苗的有效性。盡管SIV/SHIV模型與人AIDS具有一定的相似性，但是HIV與SIV在包膜結(jié)構(gòu)和抗原性之間仍存在一定的差異，而且也不具備HIV的超級變異能力。

這些動物模型和人體的實際差異，致使設(shè)計出的疫苗在動物中的試驗效果與臨床試驗的效果仍有很大差別。因此創(chuàng)建非人靈長類HIV/AIDS動物模型也是之后研究中應(yīng)該關(guān)注的重點。

2.8加快臨床實驗

盡管有很多疫苗在動物試驗階段表現(xiàn)出良好效果，但在最后臨床試驗中卻表現(xiàn)的不盡人意。所以，應(yīng)在更有說服力的概念驗證數(shù)據(jù)的支持下，開展大規(guī)模人體試驗。而且在人體試驗中，即使最終未能達到預(yù)期效果，失敗的原因同樣具有重大的研究意義和價值。人體試驗將是推動疫苗發(fā)展的重要途徑，也是疫苗成功研制的一個必要環(huán)節(jié)。

2.9加強國際合作

國際間的密切交流合作有利于加快攻克HIV的進程，開展國際間的學術(shù)交流，在國際范圍內(nèi)開展疫苗的臨床檢驗。

密切的國際交流與合作，將是艾滋病疫苗研制中的重要一步。齊心協(xié)力聯(lián)手突破疫苗研究困境，相信全人類會更早看到曙光。

3總結(jié)

隨著對HIV基礎(chǔ)生物學研究的日益深入，我們對HIV致病機理以及HIV特殊結(jié)構(gòu)的了解逐漸深入，這些最終將幫助我們在AIDS疫苗的研制上有所突破。盡管疫苗研制的路上經(jīng)歷了無數(shù)的失敗，但是在失敗中尋找重要的突破口，是艾滋病疫苗研制中必須要走的一條路，這些失敗的原因一定會成為我們成功路上最寶貴的經(jīng)驗。

既往的艾滋病疫苗研究一直在坎坷中頑強地前行，AIDS疫苗的研制對全世界致力于這個領(lǐng)域的工作者來說是一個機遇和挑戰(zhàn)并存的過程。相信隨著艾滋病疫苗研制工作的不斷深入，不斷綜合、不斷創(chuàng)新，人類終會突破疫苗研制中遇到的困境，獲得最后成功。

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作者簡介

卞婧，廣東省廣州市華南師范大學生命科學學院2015級本科生，就讀于生物技術(shù)專業(yè)，校級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練項目負責人，院級培優(yōu)計劃成員。