小劑量葉酸對伴高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者認知功能的影響

董 芳 杜怡峰

(滕州市中醫醫院神經內科，山東 滕州 277599)

高同型半胱氨酸(Hcy)血癥與腦卒中患者認知功能障礙的發生密切相關〔1～3〕，還可增加缺血性腦血管疾病的風險或復發〔4～6〕。研究證實，小劑量葉酸可降低腦卒中的發病風險〔7〕，但其對腦卒中后認知功能及頸動脈斑塊的影響目前尚不清楚。本研究探討0.8 mg/d小劑量葉酸對高Hcy血癥腦梗死患者頸動脈斑塊及認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2013年10月1日至2015年9月30日滕州市中醫醫院神經內科收治的輕度認知障礙(MCI)伴高Hcy血癥的腦梗死患者192例，其中男132例，女60例。納入標準：①符合2010年缺血性腦卒中診治指南中腦梗死的診斷標準；②均經顱腦CT或磁共振成像(MRI)證實存在腦梗死病灶；③實驗室檢查血清Hcy均≥10 μmol/L；④蒙特利爾認知評估(MoCA)量表評分為21～26分；⑤美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分≤15分。排除標準：①有精神病史，長期服用抗精神病藥物，酗酒或吸毒；②具有影響溝通的視聽、語言障礙或身體虛弱者；③肝、腎功能異常、血液性疾病、免疫性疾病或嚴重感染性疾病者；④其他原因導致的血管性癡呆者；⑤排除糖尿病。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各96例。對照組男65例，女31例；年齡53～78歲，平均年齡(61.3±5.7)歲；觀察組男67例，女29例；年齡52～77歲，平均年齡(61.5±4.8)歲。研究對象均簽署知情同意書。兩組性別、年齡、受教育程度、職業差異及治療前后收縮壓均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般情況比較

1.2血Hcy水平及血生化 患者于入院后第2天空腹抽取外周靜脈血5 ml，用循環酶法檢測血清Hcy水平，Hcy≥10 μmol/L為高Hcy血癥〔8〕。其余血清查血糖血脂9項、肝功能11項、腎功能9項。

1.3認知功能測試及腦卒中量表評分 分別于發病1 w左右病情穩定后，由神經內科專職醫師分別采用MoCA量表和NIHSS量表進行評分，MoCA評分總分30分，分數越高提示認知功能越好，21～26分為輕度認知障礙。NIHSS評分范圍0～42分，分數越高提示神經功能缺損程度越嚴重〔9〕。

1.4彩色多普勒檢查 包括頸動脈內膜中層厚度(IMT)、內膜斑塊面積(IPA)及易損斑塊數量。

1.5治療 對照組采用常規治療：①降壓：伴有高血壓的患者采用不含葉酸的降壓藥物治療；②降脂：對高低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)血癥患者給予瑞舒伐他汀鈣10 mg/d；③抗血小板活性：阿司匹林和(或)氯吡格雷；④對癥治療。觀察組除常規治療外，非高血壓患者給予小劑量葉酸0.8 mg/d，伴高血壓患者給予依那普利葉酸片，或其他降壓藥加葉酸0.8 mg/d，兩組治療時間均為1年。

1.6觀察指標 比較兩組治療前后血糖、血脂、肝、腎功能、Hcy、 NIHSS和MoCA 評分，IMT、IPA 及易損斑塊數，兩組治療過程中嚴重不良反應及肝、腎功能。

1.7統計學方法 采用SPSS18.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前、后檢驗指標比較 兩組治療前LDL-C、HDL-C、Hcy、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐(Cr)差異無統計學意義；觀察組治療后高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著高于治療前及對照組、Hcy、LDL-C顯著低于治療前及對照組；兩組治療后ALT均顯著高于治療前(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后檢驗指標比較

與治療前對比：1)t=38.37，P<0.01；2)t=7.39,P<0.01;3)t=25.44,P<0.01;4)t=67.86,P<0.01；5)t=38.72，P<0.01

2.2兩組治療前、后NIHSS、MoCA評分比較 兩組治療前NIHSS、MoCA評分差異無統計學意義。兩組治療后NIHSS評分低于治療前，觀察組比對照組降低更明顯(P<0.05)；MoCA評分高于治療前，觀察組比對照組升高更明顯(P<0.05)(表3) 。

2.3兩組治療前、后頸動脈斑塊相關指標比較 兩組治療前頸動脈IMT、IPA及易損斑塊檢出率差異無統計學意義；兩組治療后頸動脈IMT、IPA均比治療前顯著減少，觀察組比對照組減少更顯著；頸動脈易損斑塊檢出率兩組亦顯著低于治療前，觀察組比對照組檢出率更低(P<0.01)(表4) 。

表3 兩組治療前后NIHSS評分、MoCA評分比較分,n=96)

與治療前比較：1)t=9.91，P<0.01；2)t=41.31，P<0.01；3)t=8.34，P=0.01；4)t=0.51，P=0.09

表4 兩組治療前后頸動脈IMT、IPA及易損斑塊檢出比較(n=96)

與治療前比較：1)t=13.00，P<0.01；2)t=32.30，P<0.01；3)χ2=69.51，P<0.01；4)t=2.67，P=0.039；5)t=27.65，P<0.01;6)χ2=33.76,P<0.01

2.4不良反應比較 兩組治療后均有3例ALT水平輕度增高(100～120 U/L)，與治療前差異無統計學意義(P>0.05)，經停用他汀類降膽固醇藥物后恢復；無其余不良反應。

3 討 論

研究證實，高Hcy血癥與心腦血管疾病，尤其是與腦卒中的發生密切相關〔10〕。腦卒中不僅引起感覺、運動功能障礙，也導致腦的認知功能障礙，嚴重影響患者的生活質量。高Hcy血癥是多種心腦血管疾病的高危因素，且與MCI有關〔11〕。高Hcy血癥參與認知障礙的作用機制可能與三個方面有關〔12〕：(1)Hcy的巰基被氧化后可引起機體超氧化物、過氧化氫合成及分泌增多，進而誘發腦組織氧化損傷，對機體神經元產生直接毒性作用，造成腦細胞凋亡，通過甲基化作用影響腦內磷脂、神經遞質、髓鞘、蛋白質及DNA等的合成；(2)高Hcy血癥可抑制S腺苷高半胱氨酸分解，而S腺苷高半胱氨酸是一種強效甲基轉移酶抑制劑，可減緩腦組織內甲基化速度，增強神經元損傷和凋亡敏感性，最終引起認知障礙；(3)高Hcy血癥易引起頸動脈血管壁損傷、形成頸動脈斑塊〔5〕。葉酸在細胞內可轉化為甲基四氫葉酸，后者是Hcy降解途徑中重新合成蛋氨酸的甲基供體。因此，葉酸具有降低Hcy的作用。而頸動脈斑塊不僅會造成頸動脈局部堵塞，還會增加腦血管疾病及MCI發生風險〔13〕。因此，降低Hcy對腦卒中的發生與發展及認知功能障礙可以起到一定作用。本研究中采用葉酸的治療劑量與依那普利葉酸片降壓藥葉酸含量一致，也借鑒了文獻〔14〕的推薦，此點是與其他研究采用5～10 mg/d治療劑量〔15〕的區別。本文提示小劑量葉酸可有效改善高Hcy血癥伴MCI患者認知功能及神經功能且安全有效。小劑量葉酸也可能具有一定的調脂作用，其他研究也觀察到這一現象〔16〕，說明小劑量葉酸可能對LDL-C、HDL-C有一定影響，還有待進一步觀察。