血尿酸水平與腦白質病變的相關性

任 浩 王 琳 劉 宵 高燕軍

(承德醫學院附屬醫院神經內科，河北 承德 067000)

腦白質病變(WMLs)又名腦白質疏松，是腦小血管病(CSVD)的一個亞型，病理特征為髓鞘脫失，少突膠質細胞的凋亡及空泡化，臨床表現為認知功能障礙、癡呆、步態異常、尿失禁〔1〕。研究表明，WMLs不僅可以增加腦卒中的初發和復發風險，而且加速認知功能的衰退〔2～4〕。近年來，血清尿酸水平與腦卒中、神經系統變性疾病的發生及預后的相關性研究頗多，然而尿酸與WMLs的研究資料有限，樣本量較小且結果存在爭議。本研究旨在進一步探究尿酸與WMLs的相關性，為WMLs的防治提供臨床參考依據。

1 對象與方法

1.1對象 回顧性連續納入2015年2月至2017年2月就診于承德醫學院附屬醫院神經內科并接受頭顱磁共振成像(MRI)檢查的住院患者738例。其中男406例，女332例。納入標準：年齡性別不限；符合《腦小血管病的診治專家共識》制定的WMLs診斷標準〔5〕，并經頭顱CT或MRI檢查證實。排除標準：近期食用高嘌呤食物者；合并急性感染、風濕結締組織疾病、免疫性疾病、血液疾病、惡性腫瘤、存在嚴重肝腎損害者；帕金森、癡呆、顱內腫瘤、嚴重外傷性顱腦損傷者；近期服用尼麥角林患者。

1.2一般資料 收集患者年齡、性別、病史(高血壓、糖尿病)及吸煙、飲酒史，各項血生化檢查作為臨床基線資料。診斷標準：高血壓為在未使用降壓藥的情況下，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg〔6〕；糖尿病為典型糖尿病癥狀加上隨機血糖≥11 mmol/L，或空腹血糖檢測≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L〔7〕；高尿酸血癥為正常嘌呤飲食狀態下，測量尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L〔8〕。

1.3MRI檢查 所有患者接受頭顱MRI檢查，包括軸位T1加權、軸位T2加權和FLAIR成像。采用Fazekas量表〔9〕對WMLs嚴重程度進行評分，并由兩名受過神經影像學培訓的神經內科醫師盲法單獨做出診斷。根據WMLS部位和程度分為腦室旁(P)-WMLs和深部(D)-WMLs。P-WMLs:T1加權像顯示腦室周圍白質呈等或低信號，T2加權和FLAIR像呈高信號影。0分：無病變；1分：帽狀或鉛筆線樣薄層改變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。D-WMLs：T1加權像顯示皮質下白質呈低或等信號病灶，T2加權和FLAIR呈現高信號影。0分：無病變；1分：點狀病灶；2分：病灶開始融合；3分：病灶大面積融合。分別按P-WMLs和D-MLs病變嚴重程度分組：0～1分為輕度、2分為中度，3分為重度。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行單因素方差分析、秩和檢驗、χ2檢驗及有序多因素Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1患者基線資料比較 P-WMLs輕度組407例，中度組87例，重度組244例；D-WMLs輕度組408例，中度組257例，重度組73例。P-WMLs 3組空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平、糖尿病史、吸煙史及飲酒史差異無統計學意義(P>0.05)；中、重度組年齡、尿酸水平、男性比例、高血壓史比例、高尿酸血癥比例均顯著高于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)。D-WMLs 3組空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C水平、糖尿病史及飲酒史差異無統計學意義(P>0.05)；中度組吸煙史與輕度組差異有統計學意義(P=0.016)；中、重度組年齡、尿酸水平、男性比例、高血壓病史比例、高尿酸血癥比例顯著高于輕度組(P<0.05)。見表1。

表1 不同P-WMLs、D-WMLS嚴重程度患者基線資料比較

與輕度組比較：1)P<0.05

2.2WMLs嚴重程度Logistic回歸分析 多因素有序Logistic回歸分析結果顯示，男性、年齡、尿酸、高血壓史及高尿酸血癥是P-WMLs嚴重程度增加的獨立危險因素(P<0.05)，見表2；年齡、尿酸、高血壓史及高尿酸血癥是D-WMLs嚴重程度增加的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表2 P-WMLs嚴重程度的多因素有序Logistic回歸分析

表3 D-WMLs嚴重程度的多因素有序Logistic回歸分析

2.3P-WMLs嚴重程度性別亞組Logistic回歸分析 多因素有序Logistic回歸分析顯示,尿酸、年齡、總膽固醇、高血壓史及高尿酸血癥是男性P-WMLs嚴重程度增加的獨立危險因素(P<0.05)；尿酸、年齡、高血壓史及高尿酸血癥是女性P-WMLs嚴重程度增加的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 P-WMLs嚴重程度性別亞組Logistic回歸分析

3 討 論

CSVD作為與年齡和高血壓相關的腦卒中及癡呆的主要驅動者，引起了眾多神經科學研究者的重視〔10〕。在西方國家，CSVD約占所有缺血性腦卒中病因的25%；在我國，腔隙性腦梗死占所有缺血性腦卒中類型的46%，因此早期發現和早期處理CSVD的危險因素尤為重要〔11〕。CSVD典型的影像學表現為T2加權像的WMLs、腔隙性腦梗死、微出血及血管周圍間隙擴大，其中WMLs是最常見和最早出現的腦組織變化征象〔10〕。

研究顯示，WMLs與認知功能下降、執行能力減退、情感障礙有關〔12〕。WMLs的發病機制尚不明確，且預防較差，影響其發病的危險因素眾多。高尿酸水平作為動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的獨立危險因素已被廣泛認知，且與腦卒中不良結局相關〔13〕。本研究結果表明，尿酸水平是WMLs的獨立危險因素，與既往研究結果相同〔14，15〕,但研究并未按照WMLs部位進行劃分討論。而Shih等〔16〕研究發現，高尿酸水平只與男性D-WMLs有關，與女性D-WMLs無關，且與男、女P-WMLs無關。近期研究顯示，高尿酸水平是女性P-WMLs嚴重程度增加的獨立危險因素〔17〕，而研究發現，尿酸水平是中重度D-WMLs的獨立危險因素〔18〕。P-WMLs與D-WMLs不僅發病部位不同且臨床表現存在差異，P-WMLs與認知功能下降相關，而D-WMLs與情緒異常有關〔19〕。腦小動脈粥樣硬化可引起D-WMLs，而高尿酸水平可損傷血管內皮細胞，減少一氧化氮合酶的合成，導致腦小動脈粥樣硬化，表明尿酸與D-WMLs的存在相關〔19，20〕。高尿酸水平是認知功能障礙的獨立危險因素，而P-WMLs與認知功能改變相關，間接表明高尿酸水平與P-WMLs有關〔21〕。此外，P-WMLs還與執行能力下降、語言流暢性降低有關，高尿酸水平又是前者功能受損的獨立危險因素，進一步表明尿酸與P-WMLs的相關性〔22〕。由此可見，高尿酸水平與WMLs相關，與本研究結果一致。

本研究結果表明，年齡、高血壓史、尿酸水平、高尿酸血癥是WMLs嚴重程度增加的獨立危險因素。年齡加重WMLs的可能機制為：供應腦白質的穿支動脈等動脈為終末血管，小動脈間缺少吻合支，隨著年齡增長，小動脈發生透明變性，導致白質血流灌注不足，出現脫髓鞘改變。高血壓導致WMLs可能機制為：高血壓導致血管內膜的破潰，使得內膜脂質沉積，并伴有纖維組織增生，出現動脈粥樣硬化，腦血流自主調節功能受損，導致腦白質慢性缺血，出現脫髓鞘改變。尿酸加重WMLs可能機制為：①高尿酸水平通過損傷血管內皮細胞，導致一氧化氮合成減少，促使動脈粥樣硬化的發生；②高尿酸水平還可激活腎素-血管緊張素系統，致使血管平滑肌收縮，導致高血壓；③高血壓的發生導致血腦屏障閉鎖小帶蛋白-1和緊密連接蛋白的分泌減少，使得血腦屏障緊密連接被破壞，通透性增強，造成血液漏出到血管周圍組織和腦實質中，此外，漏出的血液還會對缺血的髓鞘和軸突產生二次傷害，還可激發小膠質細胞，產生炎癥反應，最終引起WMLs的發生〔23，24〕。此外，P-WMLs男女亞組分析顯示，高膽固醇水平與男性P-WMLs有關，可能機制為高膽固醇水平引起腦血流動力學不足，促使P-WMLs的發生。綜上，血尿酸水平與WMLs病變程度呈正相關，為WMLs的防控和診治提供了臨床依據。