血清羧化不全骨鈣素在老年2型糖尿病患者認知功能評估中的意義

范 泉 王永亮 陳 芝 蔡連玲 趙彩琴 李宗飛

(解放軍第149醫院內分泌科，江蘇 連云港 222042)

2型糖尿病是引起認知功能損害的獨立危險因素，糖尿病患者可以逐漸進展為癡呆，最終給患者、家庭和社會造成沉重負擔〔1〕。嚴重認知功能損害往往缺少特異性治療。骨鈣素(OC)是由成骨細胞分泌的一種骨礦化抑制因子。最新研究提示，OC參與了代謝、生殖和認知功能調節，其中，羧化不全骨鈣素(ucOC)能夠刺激大腦神經遞質生成，與認知功能改善密切相關〔2〕。本研究分析血清ucOC在老年2型糖尿病患者認知功能評估中的意義。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2015年12月至2016年12月在解放軍第149醫院住院治療的老年2型糖尿病患者117例。其中，男65例，女52例，平均年齡(71.6±5.7)歲，均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準。排除標準：(1)正在服用影響骨代謝藥物者；(2)骨折患者；(3)伴有急慢性糖尿病并發癥、傳染性疾病或內分泌相關疾病者；(4)伴有腫瘤、嚴重肝腎疾病、腦血管疾病及精神疾病者；(5)酗酒和濫用精神類藥物者。按照簡易精神狀態量表(MMSE)得分將受試者分為兩組，認知正常組44例，男19例，女25例；認知障礙組73例，男33例，女40例，認知障礙組年齡、病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平明顯高于認知正常組，血清unOC水平明顯低于認知正常組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 兩組臨床特征比較

FPG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；BMI：體重指數

1.2資料收集 記錄所有入組受試者的年齡、糖尿病病程、身高、體重，計算BMI，并在禁食8～12 h后于次日清晨采取空腹靜脈血。FPG、血脂等指標檢測采用日本奧林巴斯AU5421全自動生化分析儀；HbA1c檢測采用BIO-RAD全自動糖化血紅蛋白分析儀；血清unOC檢測采用酶聯免疫吸附試驗(試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司)。

1.3認知功能評估方法 采用MMSE評估受試者認知功能，主要涉及定向力、記憶力、注意力、計算力和語言能力5個方面。 該量表包含30道題目，總分30分。評判標準：認知功能障礙患者≤27分；認知功能正常患者≥28分〔3〕。

1.4統計學分析 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗、Logistic回歸分析。

2 結 果

校正年齡、糖尿病病程、BMI、血糖、血脂及ucOC影響后，發現年齡、糖尿病病程和HbA1c是老年2型糖尿病患者認知功能減退的危險因素，ucOC是保護因素，見表2。

表2 老年2型糖尿病認知功能減退的危險因素分析

3 討 論

2型糖尿病能夠損傷患者大腦額葉功能，導致精神運動、執行功能和記憶力受損〔4〕。流行病學研究也提示，2型糖尿病是認知功能減退發生發展的重要危險因素，患者發生癡呆風險比正常人高50%以上；且與血糖控制良好患者相比，血糖控制欠佳患者發生認知功能減退風險進一步升高〔5〕。然而，目前針對認知功能減退尚缺乏特異性治療，主要依賴于早期發現，并及時給予有效干預治療。因此，對于老年2型糖尿病患者而言，及早發現認知功能減退具有重要意義。但是，臨床工作中認知功能評估依賴于各種量表，容易受主觀因素影響，且在老年人群中實施起來存在諸多不便。

OC是成骨細胞分泌的一種非膠原蛋白質，由49個氨基酸組成，按谷氨酸殘基羧化數量可以分為羧化完全OC(cOC)和ucOC〔6〕。cOC能夠與骨骼中鈣離子結合，參與骨礦化，相比之下，ucOC結合能力相對較弱，容易釋放入血。OC不僅參與骨代謝，還與能量代謝密切相關，且主要以ucOC為主，cOC本身不具備能量調節作用〔7〕。最新研究提示，ucOC通過作用于中腦、腦干和海馬神經元，能夠促進單胺類神經遞質分泌，抑制γ-氨基丁酸合成，最終減少焦慮和抑郁發生，并有助于促進學習和記憶〔8〕。動物試驗發現，OC基因敲除后，小鼠常表現為焦慮、抑郁，學習和記憶能力下降；但給予外源性ucOC治療后，焦慮、抑郁行為改善，學習和記憶障礙得到糾正〔9〕。在妊娠期間，母體ucOC能夠穿過胎盤屏障，具有抑制胎兒海馬神經元凋亡的作用〔10〕。Puig等〔11〕利用神經心理學量表和核磁共振檢查對24例肥胖女性和20例健康女性進行分析，發現肥胖組的血清ucOC水平明顯低于健康對照組，而且血清ucOC水平降低與受試者認知功能下降和腦微結構改變密切相關。本研究提示老年2型糖尿病患者血清ucOC水平下降可能與認知功能減退有關；通過檢測血清ucOC水平可能有助于預測老年2型糖尿病患者的認知功能。目前關于ucOC認知功能保護作用的具體機制仍未明確。有研究提示，ucOC能夠促進磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/內皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號通路中PI3K和Akt磷酸化，刺激eNOS生成，最終發揮內皮細胞保護作用〔12〕。在胰島素存在條件下，ucOC能夠抑制游離脂肪酸誘導的內皮細胞凋亡〔13〕。而且，ucOC還可以通過激活PI3K/Akt/核因子(NF)-κB信號通路，改善高脂誘導內知網應激和胰島素抵抗〔14〕。高血糖、高胰島素血癥和血管病變參與了2型糖尿病認知功能減退的發生發展〔15〕。因此猜測ucOC可能通過PI3K/Akt信號通路發揮認知功能保護作用。