P-糖蛋白表達與中國食管癌臨床病理特征相關性Meta分析

戴翠萍 賈 超 張玉領 薛彩萍 張徐寧

(江蘇食品藥品職業技術學院健康學院,江蘇 淮安 223003)

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤，而臨床上對食管癌的化療療效并不理想，其主要原因是與多藥耐藥(MDR)基因1編碼的P-糖蛋白(P-gp)的過度表達有關〔1〕。對于P-gp 與中國食管癌淋巴結轉移、浸潤深度、腫瘤分化程度的關系，不同研究結果之間存在較大差異。因此，本研究采用Meta分析的方法對P-gp與中國食管癌患者相關性的文獻資料進行系統評價，以期為食管癌的防治提供依據。

1對象與方法

1.1文獻檢索 在中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)及PubMed中，以“食管癌、P-gp、淋巴結轉移、浸潤深度、分化程度”等為檢索詞，檢索2000～2016年發表的關于“中國食管癌組織P-gp表達與淋巴結轉移、腫瘤分化程度、浸潤深度相關性”的文獻資料。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 文獻納入標準 公開發表的中英文全文文獻資料，研究對象限于中國食管癌患者，P-gp表達采用免疫組織化學方法檢測，能從原始文獻中提取或通過計算獲取P-gp 表達與食管癌淋巴結轉移、腫瘤分化程度、浸潤深度相關數據，文獻采取的研究方法和結果判定標準一致。發表語種：限英文和中文。

1.2.2 文獻排除標準 文獻資料對研究對象的一般情況，如年齡、性別等基本資料未做任何報道；樣本數量太少，可信度低；P-gp檢測和臨床病理診斷標準不明確。

1.3資料篩選與數據提取 采用統一的資料提取表，由2名研究人員分別獨立完成數據的提取和整理，爭議部分討論解決，最終達到一致。同一研究若重復報道或以不同形式發表在不同的雜志，則選擇數據特征最全的。數據提取主要包括第一作者姓名、發表時間、樣本量、P-gp表達、淋巴結轉移、浸潤深度、分化程度等。

1.4納入研究的質量評價 因主要評價P-gp 表達在有無淋巴結轉移、浸潤深淺、高中分化和低分化之間差異是否有統計學意義，并且研究的對象均為食管癌患者，因此并不是典型的病例對照研究。文獻質量評價主要從病例確定是否恰當，病例的代表性，P-gp檢測方法，2組之間的可比性，對P-gp陽性判斷標準是否確定、分組方法及標準等方面進行評價，對質量評價低的部分文獻討論后剔除〔2〕。

1.5統計學方法 應用RevMan5.3軟件進行統計學分析，檢驗水準α=0.05。P-gp表達與淋巴結轉移、浸潤深度、分化程度的相關性采用比值比(OR)值及其95%可信區間(CI)來表示。采用I2判斷各研究結果之間有無異質性，I2<50%,P>0.1可認為各研究結果間無明顯異質性,選擇固定效應模型進行數據合并。I2≥50%,P≤0.1可認為各研究結果間存在異質性,采用隨機效應模型進行數據合并。

2結果

2.1文獻檢索結果 共有12篇文獻納入Meta分析，11篇〔3～13〕中文文獻，1篇〔14〕英文文獻，累計病例877例，癌旁組織251例。其中6篇文獻〔3，4，6，10，11，13〕研究了P-gp在食管癌組織和癌旁組織中的表達；11篇文獻〔3～13〕研究了P-gp表達與淋巴結轉移的相關性，7篇文獻〔3，5，6，9，11～13〕研究了P-gp 表達與腫瘤浸潤深度的相關性，11篇文獻〔3～7，9～14〕研究了P-gp表達與腫瘤分化程度的相關性(表1)。

2.2納入各研究文獻的發表偏倚 食管癌組織P-gp表達與淋巴結轉移、浸潤深度及分化程度Meta分析納入的文獻，均有個別研究與其他研究結果存在較大差異。整體分析納入Meta分析的文獻資料發表偏倚較小(圖1)。

表1 納入研究文獻的基本特征

A.食管癌與癌旁組織P-gp表達比較漏斗圖；B.無淋巴結轉移組與有淋巴結轉移組P-gp表達比較漏斗圖；C.浸潤黏膜層、黏膜下層及肌層組與浸潤漿膜組P-gp表達比較漏斗圖；D.高、中分化組與低分化組P-gp表達比較漏斗圖圖1 納入各研究文獻的發表偏倚

2.3Meta分析結果

2.3.1食管癌與癌旁組織P-gp表達的比較 共納入6篇〔3,4,6,10,11,13〕文獻，食管癌469例，P-gp陽性246例；癌旁組織251例，P-gp陽性54例。各研究結果間無異質性(P=0.74，I2=0%)，食管癌組P-gp表達明顯高于癌旁組織〔OR=3.65，95%CI(2.51，5.30)，P=0.000〕，差異有統計學意義。

2.3.2無淋巴結轉移與有淋巴結轉移P-gp表達的比較 共納入11篇〔3～13〕文獻，包括食管癌823例。其中無淋巴結轉移417例，P-gp陽性210例；有 淋 巴 結 轉 移406例，P-gp陽性240例。P-gp在無淋巴結轉移中的表達明顯低于有淋巴結轉移組〔OR=0.64，95%CI(0.47，0.87)，P=0.005〕，差異有統計學意義。

2.3.3浸潤黏膜層、黏膜下層和肌層與浸潤漿膜P-gp表達的比較 共納入7篇〔3,5,6,9,11～13〕文獻，包括食管癌565例。其中浸潤黏膜層、黏膜下層和肌層的有239例，P-gp陽性114例；浸潤漿膜的有326例，P-gp陽性208例。各研究結果間無明顯異質性(P=0.25，I2=23%)，浸潤黏膜層、黏膜下層和肌層P-gp表達與浸潤漿膜P-gp表達〔OR=0.55，95%CI(0.37，0.81)，P=0.003〕差異有統計學意義。

2.3.4高、中分化與低分化P-gp表達的比較 共納入11篇〔3～7,9～14〕文獻，包括食管癌796例，其中高中分化619例，P-gp陽性315例，低分化177例，P-gp陽性97例，各研究結果間無異質性(P=0.78，I2=0%)，P-gp在高、中分化組與低分化組〔OR=0.79，95%CI(0.54，1.15)，P=0.220〕的表達差異無統計學意義。

3 討 論

我國是食管癌高發國家，食管癌細胞MDR是化療失敗，影響療效的一個重要原因，而P-gp的過表達是MDR的主要機制。P-gp在正常人腎上腺皮質、胰腺、肝、腎、膽管內皮細胞、小腸和結腸上皮細胞等組織中有區域特異性表達〔15〕，而腫瘤細胞中P-gp表達受藥物誘導，當腫瘤細胞受到化療藥物的細胞毒作用時，作為一種保護性機制能特異性地使P-gp表達增高。本研究結果表明：P-gp在食管癌組織中表達顯著高于癌旁組織。P-gp是ATP結合區(ABC)轉運蛋白超家族成員，作為藥物外排泵能利用ATP水解釋放的能量主動將疏水親脂性化療藥轉運至細胞外，導致細胞內藥物濃度低于殺傷濃度，從而使腫瘤產生多藥耐藥；P-gp的另一作用可通過調控p53,caspase-3 等基因影響細胞凋亡進程〔16〕。本文結果結果表明：伴有淋巴結轉移的食管癌組織P-gp陽性表達高于無淋巴結轉移者；腫瘤浸潤深度越深，P-gp陽性表達率也越高，P-gp的表達可作為反映淋巴結轉移與否和腫瘤浸潤深度的指標,這些可能與P-gp影響腫瘤細胞凋亡進程，導致腫瘤細胞在體內存留時間過長有關。Kim等〔17〕對口腔癌的臨床研究表明，P-gp與頸部淋巴結轉移明顯相關，本文的觀點與其一致。

目前食管癌的治療和預后水平雖然取得較大提高，但仍有部分患者因綜合治療不系統而較早出現大范圍的轉移和復發，其中一個重要的原因就是缺乏足夠有效的指標對轉移、復發風險及化療效果作出準確判斷，本研究結果表明食管癌組織中P-gp的高表達與淋巴結轉移、浸潤深度密切相關，P-gp可作為預后不良的指標，同時檢測P-gp對食管癌的臨床化療藥物選擇可能具有一定的指導作用。