肝蘇顆粒治療慢性乙型肝炎療效的Meta分析*

鄭洋，王佳慧，趙鐵建

（廣西中醫藥大學 1.研究生學院，2.基礎醫學院，廣西 南寧 530021）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）所引發的慢性、反復性的傳染病[1]，是一類嚴重危害大眾健康的疾病，每年大概有60萬人死于HBV感染導致的肝硬化、肝癌等并發癥[2]。目前慢性乙型肝炎的治療以護肝和抗病毒為主，缺乏特效的藥物，所以對其防治的研究具有十分重要的意義。肝蘇顆粒的主要成分為趕黃草（扯跟菜）、丹參、白芍等，趕黃草具有活血化瘀、退黃、平肝的作用[3]，丹參具有活血化瘀、促進肝再生和抗肝纖維化的作用[4]，白芍具有養血柔肝、活血化瘀的功效。肝蘇顆粒治療慢性乙型肝炎目前有一些隨機臨床對照實驗，但這方面的系統分析尚少，本研究系統分析肝蘇顆粒的療效，為臨床用藥提供科學的指導。

1 資料與方法

1.1 檢索的方法

搜索自成立到2017年10月的中國知網、萬方、重慶維普、CBM、Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館數據庫搜索的關鍵詞包括肝蘇顆粒、慢性乙型肝炎、隨機對照、HBV、chronic hepatitis B、Gansu granule、Gansu particle、Brandomized controlled trial等。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象必須是慢性乙型肝炎，年齡與性別沒有限定；②臨床隨機對照實驗（RCT），結局指標應該含有肝臟生化指標或者纖維化指標；③治療組用肝蘇顆粒或者在對照組的基礎上加用肝蘇顆粒，對照組用除肝蘇顆粒以外的中藥或者西藥；④兩組均沒有接受抗病毒抗纖維化的治療。

1.2.2 排除標準 ①慢性乙型肝炎合并內分泌、泌尿、血液系統等疾病；②綜述類文獻；③重復收錄的文獻；④不能獲得全文的文獻。

1.3 資料的提取與分析

按上述制定的標準進行文獻的納入，對文獻的基本情況、設計類型、干預措施、結局指標以及對實驗結果的數據進行提取。該過程由2位統計員完成，如果遇到爭議，可由第三方裁定。并用Jadad對放入的文獻進行質量評估。

1.4 統計學方法

通過RevMan 5.3、Stata 11.0軟件進行分析，計量資料用標準化均數差（SMD）及其95%CI作為評價指標。檢驗所有對象數據的異質性，如果P≤0.1，I2≥50%說明數據存在異質性，應進行異質性處理，如果不能排除異質性，效應量應該用隨機效應模型（random）合并。反之，應該采用固定效應模型（fixed）進行合并。用Stata軟件逐一刪除文獻，看刪除后的SMD是否在總的95%CI，如果在說明其對總體異質性影響不大，反之說明其影響較大。

2 結果

2.1 文獻檢索的結果與納入文獻的基本情況

根據關鍵詞，檢索到中文文獻126余篇，外文文獻10余篇，通過Note Express軟件查重，根據放入與清除的標準，閱讀題目和摘要，以及進一步閱讀全文，最終選擇7篇文獻[5-11]。其中治療組504例，對照組389例。6篇文章提及隨機，有1篇未提及隨機[10]，只有1篇文章報道特定的隨機方法[7]，其余未具體說明方法，也未提及雙盲，文章的質量較低，但是沒有失訪的患者。所有文獻的基本情況見附表。

附表 納入文獻的基本情況

2.2 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎生化指標的作用

對 ALT[5-6，9-11]、AST[5-6，9-11]、GGT[5-6，11]、TBil[5-6，10-11]進行異質性的檢驗結果分別為（I2=88%，P=0.000；I2=88%，P=0.000；I2=82%，P=0.004；I2=94%，P=0.000）。說明數據都存在異質性，合并的模型是隨機效應，結果見圖1～4。ALT：SMD=-0.88，95%CI：（-1.37，-0.40）；AST：SMD=-0.87，95%CI：（-1.36，-0.38）；GGT ：SMD=-1.00，95%CI（-1.47，-0.53）；TBil：SMD=0.93，95%CI：（-1.74，-0.12）。結果表明對慢性乙型肝炎患者的生化指標治療組比對照組下降更加明顯，差異有統計學意義。

圖1 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎ALT的森林圖

圖2 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎AST的森林圖

圖3 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎GGT的森林圖

圖4 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎TBil的森林圖

2.3 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎肝纖維化指標的作用

對 HA[5-8]、LN[5-7]、 Ⅳ -C[5-7]、PC Ⅲ[6-8]進行異質性檢驗，結果分別為I2=98%，P=0.000；I2=98%，P=0.000；I2=98%，P=0.000；I2=95%，P=0.000。說明數據都存在異質性，合并的模型是隨機效應，結果見圖5～8。HA ：SMD=-2.69，95%CI（-4.05，-1.34）；LN ：SMD=-2.48，95%CI（-4.13，-0.82）；Ⅳ -C ：SMD=-2.47，95%CI（-4.02，-0.92）；PC Ⅲ ：SMD=-1.37，95%CI（-2.30，-0.45）。結果表明治療組對慢性乙型肝炎肝纖4項指標下降較對照組明顯，差異有統計學意義。

2.4 不良反應

7篇文獻中，4篇報道了不良反應[7-10]，均為惡心，輕度腹脹等消化道癥狀，經對癥處理后癥狀消失。其余3篇沒有報道不良反應，不清楚肝蘇顆粒的不良反應情況。

圖5 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎HA的森林圖

圖6 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎LN的森林圖

圖7 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎Ⅳ-C的森林圖

圖8 肝蘇顆粒對慢性乙型肝炎PCⅢ的森林圖

2.5 敏感性分析

使用stata軟件做出每1個指標的敏感性分析圖（見圖9～16）。ALT指標中唐榮珍[10]這篇文獻可能是其異質性的來源；AST指標中楊素芳[6]這篇文獻可能是其異質性的來源；GGT指標中幾篇文獻對總體異質性影響不大，異質性可能來源于統計學異質性；TBil指標中楊素芳[6]、唐榮珍[10]2篇文獻可能是其異質性的來源；HA指標中賀勁松[5]、孫其山[7]、吳圣東[8]3篇文獻可能是其異質性的來源；LN指標中楊素芳[6]、吳圣東[8]2篇文獻可能是其異質性的來源；PCⅢ指標中楊素芳[6]、孫其山[7]、吳圣東[8]3篇文獻都可能是異質性的來源；Ⅳ-C指標中楊素芳[6]、吳圣東[8]2篇文獻可能是其異質性的來源。

圖9 ALT指標的敏感性分析

圖10 AST指標敏感性分析

圖11 GGT指標敏感性分析

圖12 TBil指標敏感性分析

圖13 HA指標敏感性分析

圖14 LN指標敏感性分析

圖15 Ⅳ-C指標敏感性分析

圖16 PCⅢ指標敏感性分析

3 討論

中國慢性乙型肝炎的患病率非常高，目前，抗病毒治療是主要治療手段，但難以徹底清除病毒[12]，中醫藥在治療慢性乙型肝炎上具有安全性高、很少發生耐藥性等一些獨特的優勢[13]。中醫藥是通過多靶點、多系統對慢性乙型肝炎發揮作用，包括抵抗病毒復制、抗肝纖維化、恢復肝功能等[14]，中醫藥在臨床上治療慢性乙型肝炎取得長足的進步。本研究結果顯示，治療組較對照組在丙氨酸轉氨酶、天門冬氨酸轉氨酶、谷酰轉肽酶、總膽紅素、透明質酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白、Ⅲ型前膠原蛋白指標上下降明顯，有一定的效果。

本研究也存在一些問題：①很多研究的方法學質量偏低，未具體說明隨機方案的產生，也未提及盲法和隨訪的一些情況；②缺少多中心，大樣本的臨床實驗，樣本量較少，偶然因素的影響很大；③每個研究的結局指標不相同，說明患者病情嚴重程度不相同，對研究會產生偏倚；④對不良反應的報道不夠詳細具體，有的研究沒有提及不良反應，使得不能對肝蘇顆粒的不良反應做出結論。期待未來多中心，大樣本的隨機臨床實驗使系統評價更加嚴格、標準化。