腔隙性腦梗死患者尿酸、同型半胱氨酸及超敏C-反應蛋白水平及其與認知功能障礙的關系

秦敬翠 邵 麗 何 清 陸 燕 馬海玲 (徐州醫科大學附屬徐州市立醫院神經內科，江蘇 徐州 221002)

腔隙性腦梗死患者的認知功能障礙可能發展為血管性癡呆，目前尚無有效的治療方法〔1～4〕，其病理基礎是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化與尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)密切相關〔5，6〕。本研究通過分析腔隙性腦梗死患者血漿中UA、Hcy及hs-CRP的表達情況及其與認知功能障礙的關系，旨在為改善腔隙性腦梗死患者的認知功能障礙提供治療依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月至2016年11月徐州醫科大學附屬徐州市立醫院神經內科收治的腔隙性腦梗死患者173例，均符合第四屆全國腦血管病會議制訂的腦梗死診斷相關標準〔7〕，并且經顱腦 CT或MRI確診。納入標準:①存在腔隙性腦梗死病灶;②患者臨床資料完整，且依從性高;③經患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。排除標準:①合并患有惡性腫瘤及感染等疾病;②入院前有意識障礙;③合并肝、腎等重大臟器病變患者;④存在不良情緒患者，如焦慮、抑郁等;⑤入組前1個月服用葉酸等影響Hcy和hs-CRP代謝的藥物。按照患者的認知功能分為正常組(n=62)、輕度組(n=71)和癡呆組(n=40)。三組患者各項基本資料之間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。研究過程均符合醫院醫學倫理委員會的相關規定。

表1 三組患者基本資料之間的比較(n，)

表1 三組患者基本資料之間的比較(n，)

組別 n 性別(男/女)年齡(歲)病程(h)體重指數(kg/m2)正常組 62 32/30 58.06±3.53 20.06±1.78 20.36±2.02輕度組 71 38/33 58.12±3.61 20.15±1.69 20.18±1.97癡呆組 40 23/17 58.37±3.82 20.24±1.81 20.29±2.07 F 或 χ2值 0.342 0.095 0.131 0.135 P值 0.843 0.910 0.877 0.874

1.2 認知功能分組標準〔8〕認知功能正常:主訴無認知功能障礙，認知功能正常，蒙特利爾評估量表(MoCA)評分不低于26分，臨床癡呆量表得分0分，日常生活活動能力得分高于26分;輕度認知功能障礙:主訴認知功能減退，MoCA評分低于26分，高于16分，日常生活活動能力得分低于26分;癡呆:記憶功能下降，認知功能減退程度足以影響患者日常生活活動能力和社會功能。

1.3 血漿UA、Hcy及hs-CRP檢測 所有患者均于入院后次日清晨抽取肘靜脈血4 ml，置于涂有肝素鈉的采血管中，3 500 r/min離心10 min，離心半徑3 cm，分離上清液，即得血漿，置于－80℃冰箱中待測。采用酶法檢測血漿Hcy水平;采用免疫比濁法檢測血漿hs-CRP水平，hs-CRP正常值0～3 mg/L;采用邁瑞BS-360E全自動生化分析儀檢測血漿UA水平。

1.4 神經心理學測試 采用MoCA對患者的認知功能進行整體評估，涵蓋5個方面，分別為視空間能力、執行功能、記憶、結構能力及信息處理速度，總計30分，若患者接受教育的時間少于12年，測試結果增加1分校正教育偏差，認知功能正常者得分不低于26分。視空間能力測試通過臨摹Rey-Osterrieth復雜圖形進行評價;執行功能測驗內容包括數字顏色連線和詞匯流暢性;記憶能力通過視覺、聽覺和邏輯三個方面的記憶進行評價;應用畫鐘測驗和積木測驗評估患者的結構能力;使用數字符號評價患者的信息處理速度。所有測試內容均由同一名受過培訓的專業醫師完成。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0軟件，計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析;計數資料組間比較采用χ2檢驗;采用Pearson法對不同因素之間的相關性進行分析，應用多因素非條件Logistic回歸分析篩選出腔隙性腦梗死患者認知功能障礙的危險因素。

2 結果

2.1 三組血漿UA、Hcy及hs-CRP表達水平和MoCA評分比較 三組患者血漿中UA、Hcy及hs-CRP表達水平和MoCA評分比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。與癡呆組患者相比，正常組和輕度組患者血漿中UA、Hcy及hs-CRP表達水平降低，而MoCA評分升高，差異有統計學意義(P＜0.05);正常組患者血漿中UA、Hcy及hs-CRP表達水平低于輕度組，而MoCA評分高于輕度組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 三組血漿UA、Hcy、hs-CRP表達水平及MoCA評分比較()

表2 三組血漿UA、Hcy、hs-CRP表達水平及MoCA評分比較()

與癡呆組相比:1)P＜0.05;與輕度組相比:2)P＜0.05

組別 n UA(μmol/L) Hcy(μmol/L) hs-CRP(mg/L) MoCA(分)正常組 62 301.52±51.321)2) 12.03±2.121)2) 3.89±0.721)2) 27.09±1.021)2)輕度組 71 415.72±47.061) 16.17±3.081) 5.75±1.121) 20.11±2.121)癡呆組 40 465.73±53.24 19.11±4.17 7.64±1.63 11.35±4.16 F/P值 － 151.452/0.000 68.184/0.000 132.715/0.000 488.484/0.000

2.2 血漿UA、Hcy及hs-CRP表達水平和MoCA評分的相關性 血漿UA、Hcy及hs-CRP表達水平與Mo-CA 評分呈負相關(r=－0.712、－0.722、－0.701，P=0.031、0.028、0.035)。

2.3 血漿UA、Hcy及hs-CRP的相關性 血漿UA表達水平與Hcy及hs-CRP呈正相關(r=0.734、0.697，P=0.012、0.037);同時，血漿中 Hcy與 hs-CRP呈正相關(r=0.709，P=0.032)。

2.4 腔隙性腦梗死患者認知功能障礙的多因素分析血漿UA、Hcy及hs-CRP是導致腔隙性腦梗死患者認知功能障礙的危險因素(P＜0.05)。見表3。

表3 腔隙性腦梗死患者認知功能障礙影響因素的多因素Logistic分析

3 討論

腔隙性腦梗死患者易并發認知功能障礙，早期診斷和治療對于癡呆的預防和預后具有重要作用〔9，10〕。本研究結果顯示，腔隙性腦梗死患者的認知功能障礙與血漿中UA、Hcy及hs-CRP表達水平密切相關;另外，多因素Logistic分析結果表明血漿UA、Hcy及hs-CRP能夠誘發腔隙性腦梗死患者認知功能障礙。UA在腔隙性腦梗死患者認知功能障礙中具體的作用機制可能是〔11，12〕:①UA 作為促氧化劑，可提高氧自由基的濃度，從而使機體內環境中產生的氧自由基濃度超過抗氧化物濃度，打破了兩者之間的平衡，導致誘發神經元代謝紊亂，損傷其認知功能;②UA溶解后產生自由基，加重對內皮細胞的損傷，同時通過增加血管壁上CRP和血管緊張素的表達而誘發動脈粥樣硬化;③UA加重腦部缺血缺氧，嚴重阻礙海馬神經元細胞磷脂膜的代謝，釋放大量的自由基和興奮性氨基酸，下調乙酰膽堿轉移酶的活性，導致出現認知功能障礙。Hcy是一種含硫氨基酸，是由人體的肝臟和腎臟組織通過轉甲基反應產生的代謝產物，在體內的代謝途徑分為三種:甲基化、轉硫基和直接釋放到細胞外〔13〕。Hcy影響認知功能的作用機制〔14〕:①高濃度的Hcy激活凝血因子和內皮細胞，上調纖溶酶原激活抑制劑的表達水平，影響血管的纖溶穩定性，使大量的血小板聚集形成血栓;②Hcy加速降解機體的一氧化氮，減弱高密度脂蛋白的保護功能，血管壁厚度增加，導致管腔狹窄，發生閉塞性血管疾病;③Hcy通過自動氧化生成活性氧，誘發低密度脂蛋白的過氧化反應，損傷血管內皮功能，降低血管舒張功能;④Hcy通過與內質網蛋白結合，使蛋白折疊過程發生錯誤，促進動脈粥樣硬化的發生。hs-CRP是一種具有高靈敏度的炎性因子，直接參與動脈粥樣硬化的形成，在腦梗死患者認知功能障礙的作用機制包括:①hs-CRP直接損傷神經元，阻滯額葉-皮質下神經環路，導致認知功能障礙和癡呆;②hs-CRP使內皮細胞產生大量的纖溶酶原抑制劑，損傷內皮細胞，形成血栓和斑塊，腦部缺血缺氧，導致認知功能異常;③hs-CRP通過激活補體系統，產生大量的有毒終產物，打破機體凝血-纖溶系統的平衡，發生腦血管缺血性疾病，從而導致腦部功能缺失，以致認知能力變差〔8〕。相關性結果表明，UA、Hcy及hs-CRP之間均呈正相關，原因是這三種指標均能誘發腦部缺血性疾病的發生，其表達水平升高將加重患者認知功能障礙。