HE4、CA125及ROMA指數在盆腔包塊診斷中的應用價值

林趙棟 彭 凱 翁少煌 鄭宗富 (福建醫科大學附屬福州市第一醫院，福建 福州 50009)

卵巢癌是婦科常見的腫瘤之一，大部分患者確診 時已處于晚期，失去了最佳的治療時期，5年生存率低于30%。美國的一份統計顯示，卵巢癌的死亡率居高不下，死亡率排在女性惡性腫瘤的第五位〔1〕。如果卵巢癌可以在早期被診斷出來，那些分化良好且腫瘤仍局限在卵巢的患者規范化治療后的長期生存率可以達到90%〔2〕。血清腫瘤標記物在卵巢癌早期診斷中起關鍵作用，目前最廣泛用于卵巢癌協助診斷的腫瘤標記物是糖類抗原(CA)125，但是CA125在卵巢癌早期診斷中的敏感性較低，而且部分卵巢良性疾病患者血清CA125也會升高，其敏感性和特異性很難達到卵巢癌早期診斷臨床要求。血清人附睪上皮分泌蛋白(HE)4是一種新型腫瘤標記物，有助于對上皮性卵巢癌進行風險性評估，目前已廣泛應用于臨床〔3，4〕。卵巢癌風險預測指數(ROMA)被用于評估絕經前和絕經后的盆腔腫瘤婦女患有上皮細胞型卵巢癌的風險，它是由HE4和CA125水平經過公式計算出來的，在上皮細胞型卵巢癌的早期診斷中有較高的敏感性和特異性〔5〕。本研究選取的病例將不排除非上皮性卵巢癌，以便更真實地評估HE4、CA125和ROMA指數在盆腔包塊診斷中的應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年5月至2017年5月在解放軍476醫院就診的89例盆腔腫物患者為病例組，其中經術后石蠟切片病理檢查確診的卵巢癌36例，包括漿液性腺癌21例，低分化腺癌8例，黏液性腺癌4例，無性細胞瘤1例，卵泡膜-纖維肉瘤1例，交界性癌1例，年齡14～81歲，平均56.1歲;確診為卵巢良性疾病53例，其中卵巢囊腫15例，卵巢子宮內膜異位囊腫17例，漿液性囊腺瘤8例，成熟畸胎瘤11例，黏液性囊腺瘤2例，年齡16～71歲，平均47.7歲，患者術前均未進行放、化療。另選同期體檢健康者90例，年齡15～65歲，平均48.8歲。研究對象的絕經標準:①年齡≥60歲;②年齡＜60歲，自然閉經≥12個月，且促卵泡激素(FSH)、雌激素水平處于絕經期范圍。

1.2 儀器與試劑 羅氏E411全自動電化學發光分析儀，羅氏HE4檢測試劑盒(電化學發光法)，羅氏CA125檢測試劑盒(電化學發光法)，ROMA指數為卵巢癌風險預測模型分析軟件根據公式計算得出。

1.3 標本采集的體檢和住院患者(手術前)空腹靜脈采血5 ml，靜置30 min，3 000 r/min 離心5 min，分離血清，當天檢測。

1.4 檢測HE4和CA125 運用羅氏全自動電化學發光檢測分析儀檢測分離好的血清標本，所有的檢測均按照儀器操作說明書嚴格進行，操作人員經過專門的儀器培訓。

1.5 判斷標準 根據試劑說明書，指標高于參考范圍判定為陽性。ROMA指數根據卵巢癌風險預測模型分析軟件自動計算得出，計算公式如下:絕經前患者預測指數(PI)=－12.0+2.38×ln(HE4)+0.062 6×ln(CA125)，絕經后患者 PI=－8.09+1.04×ln(HE4)+0.732×ln(CA125)。將PI代入公式:預測概率(PP)=Exp(PI)/〔1+Exp(PI)〕×100%。軟件判定絕經前預測概率(PP)＞11.4%為高風險，絕經后PP＞29.9% 為高風險，ROMA指數高風險判定為陽性。

1.6 統計學分析 采用SPSS22.0軟件。連續變量做正態性檢驗，結果顯示各組數據不服從正態分布，故用中位數(四分位數)表達呈偏態分布的定量資料，組間比較采用非參數 Kruskai-Wallis秩和檢驗，再采用Mann-Whitney U檢驗進一步做兩兩比較。以卵巢良性疾病患者和體檢健康者為參照人群，作出受試者工作特征(ROC)曲線，計算曲線下面積(AUC)，比較應用價值。

2 結果

2.1 各組血清HE4、CA125和ROMA指數檢測值比較 經非參數Kruskai-Wallis秩和檢驗，各組的HE4，CA125和ROMA指數的差異有統計學意義(均P＜0.05)。以非參數Mann-Whitney U檢驗將各組進行兩兩對比:卵巢癌組的HE4，CA125和ROMA指數均高于對照組及卵巢良性疾病組，差異有統計學意義(均P＜0.05)。卵巢良性疾病組的HE4和ROMA指數與對照組相比差異無統計學意義(均 P＞0.05)，而CA125中位數水平高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表 1。

表1 各組血清HE4，CA125和ROMA指數比較〔中位數(四分位數)〕

2.2 各組血清HE4、CA125和ROMA指數診斷效能比較 對卵巢癌的診斷效能，HE4的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值最高，分別達到86.11%、90.57%、86.11%和90.57%，CA125的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為 83.33%、69.81%、65.22%和86.05%，ROMA指數的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為86.11%、88.68%、83.78%和90.38%。見表2。

2.3 血清HE4、CA125和ROMA指數的ROC曲線分析 以卵巢良性疾病組及對照組做對照時，HE4診斷卵巢癌的AUC為0.912，CA125診斷卵巢癌的AUC為0.907，ROMA指數高風險性診斷卵巢癌的 AUC為0.931。見圖1。

表2 盆腔包塊患者血清HE4、CA125和ROMA指數結果比較(n)

圖1 HE4、CA125和ROMA指數診斷卵巢癌的ROC曲線

3 討論

CA125是經典的卵巢癌血清標志物，并已在臨床廣泛使用，但它的特異性和敏感性一直不盡如人意，在卵巢癌早期時也只有部分患者的CA125會升高，而在子宮內膜異位癥和卵巢良性疾病等患者中，CA125也可能升高。本研究也提示卵巢良性疾病組CA125中位數水平高于對照組。

HE4 是 Kirchhoff等〔3，6〕在人附睪遠端上皮細胞發現的一種酸性小分子、以半胱氨酸為主的多肽，在正常的生殖系統上皮細胞和呼吸系統上皮細胞中，HE4的表達被高度抑制。跟其他類型的惡性腫瘤相比，卵巢癌患者的血清HE4水平更加顯著升高〔5〕。93%的漿液性卵巢癌表達HE4，而在黏液性上皮性腫瘤中HE4基本不表達〔7〕。在盆腔包塊性質的鑒別診斷效率方面，HE4 檢測比 CA125 檢測顯著提高〔5，8，9〕;本研究結果與此相符。

在上皮性卵巢癌診斷方面，ROMA指數與惡性腫瘤風險指數(RMI)相比，ROMA 指數更具優勢〔9，10〕。ROMA風險指數模型預測盆腔包塊是否為上皮性卵巢癌具有很高的敏感性〔11，12〕。但是在本研究中，ROMA指數的敏感性與單一的HE4檢測相比并不占優勢，這可能是因為 Moore等〔8〕、閆麗雋等〔12〕排除了邊緣性的，非上皮性的卵巢癌，而本研究選取的病例包含了所有病理類型的卵巢癌。在實際的臨床工作中，盆腔包塊的病理未報告時，醫生無法判斷患者是否患有卵巢癌，也不知道其病理類型，因而本研究將所有病理類型的卵巢癌列入研究對象，與實際工作中遇到的情況更加符合。

本研究表明，HE4，CA125和ROMA指數均可用于卵巢癌的協助診斷。CA125在卵巢良性疾病患者也會升高，造成CA125的特異性缺乏。

綜上所述，HE4，CA125和ROMA指數均可用于協助診斷卵巢癌，而HE4作為一種新型的腫瘤標志物，表現出與CA125相當甚至更優的應用價值。ROMA指數作為HE4和CA125的聯合指標，其應用價值最大。筆者建議，盆腔包塊患者可以同時檢測HE4和CA125，并計算出ROMA指數，這樣有助于醫生更好地評估盆腔包塊的性質。