血清糖類抗原19-9與血紅蛋白及嗜酸粒細胞分數鑒別自身免疫性胰腺炎與胰腺癌的臨床價值研究

郝一，張煦，李紅超，項炬

本研究背景：

自身免疫性胰腺炎在臨床表現、流行病學、影像學表現方面與胰腺癌相似，早期鑒別診斷措施多有不足，延誤后期治療，急需尋找早期可靠的生化指標進行判定，利于后續治療。

自身免疫性胰腺炎（AIP）是一種與自身免疫相關的特殊類型的慢性胰腺炎，以中老年男性多發，發病機制尚未明確［1］。AIP臨床少見，癥狀不典型，其主要的臨床表現為梗阻性黃疸、腹部隱痛和體質量減輕，影像學主要表現為胰腺腫大及胰管不規則狹窄，與胰腺癌類似，常被誤診為胰腺癌而采取手術治療［2］。然而AIP激素治療效果好，手術治療可能會給患者帶來不可挽回的損害，可見提高AIP的診斷率至關重要［3］。目前，臨床上診斷AIP主要依據臨床表現、影像學檢查、血清IgG4、激素診斷性治療及病理檢查等，然而這些指標診斷AIP的靈敏度、特異度不夠理想，可行性差且檢測不方便［4］，因此，尋找一種靈敏度和特異度均較高且檢測方便的血清學指標是目前研究的熱點。邸平等［5］研究表明，52.2%的胰腺癌患者糖類抗原19-9（CA19-9）＞100 mg/dl，而 12.2% 的 AIP 患者 CA19-9＞100 mg/dl，CA19-9有助于兩者的鑒別；YAN等［6］研究表明血清嗜酸粒細胞增多及血紅蛋白（Hb）水平降低可以作為AIP患者術前指標并有助于AIP的診斷。但上述指標診斷效能尚未被充分認識，將其與傳統診斷指標進行對比的研究較少。因此，本研究將血紅蛋白（Hb）、白細胞計數（WBC）、嗜酸粒細胞分數（EO）等血常規指標和血清CA19-9等血清學指標與傳統血清學指標IgG4等進行對比分析，旨在探討上述指標對AIP與胰腺癌的鑒別價值，為臨床診斷AIP并避免AIP患者進行手術治療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年6月—2017年6月在長沙醫學院治療的28例AIP患者為AIP組。選取本院同期經病理學檢查確診為胰腺癌的50例患者為胰腺癌組。本研究符合醫院倫理委員會要求并通過審批，患者或其家屬簽署知情同意書。

AIP組納入標準：（1）患者至少符合目前公認的3種AIP診斷標準〔美國Mayo臨床中心HISOR診斷標準、亞洲診斷標準及2010年國際胰腺病協會的國際共識（ICDC）〕中的1種；（2）類固醇激素治療有效或經病理檢查證實；（3）均為初次診斷。AIP組排除標準：（1）具有自身免疫性疾病史；（2）合并惡性腫瘤。

胰腺癌組納入標準：（1）經術后病理學檢查診斷為胰腺癌；（2）為初次診斷。胰腺癌組排除標準：（1）有其他腫瘤病史；（2）伴有感染性疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況 統計患者一般情況，AIP組包括AIP疾病分型、影像學CT表現及經內鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）表現；胰腺癌組包括胰腺癌病理分型、病理檢查結果、CT典型表現及ERCP表現。

1.2.2 基線資料 入院時收集兩組患者年齡、性別、吸煙史（既往曾吸煙）、飲酒史（既往曾飲酒）、梗阻性黃疸發生情況、腹痛發生情況、體質量減輕發生情況。

1.2.3 血液樣本采集 兩組患者于入院后第2天清晨空腹8 h以上，采用真空采血促凝管取肘靜脈血2管，每管3 ml。將其中1管靜置30 min后置于離心機中以3 000 r/min的速度離心10 min（離心半徑4 cm），分離出血清，置于-20 ℃冰箱保存待檢。

1.2.4 血常規指標檢測 采用XE-2100全自動血液分析儀測定Hb、WBC、EO，其參考范圍分別為131～172 g/L（男）/113～151 g/L（女）、（3.50～9.50）×109/L、0.005～0.050。

1.2.5 血清學指標檢測 采用比色法檢測血清淀粉酶、脂肪酶水平，其參考范圍分別為800～1800 U/L、20～180 U/L。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清免疫球蛋白（Ig）、IgG、IgG4，其參考范圍分別為20～35 g/L、7.0～16.0 g/L、0.03～2.01 g/L。采用電化學發光免疫分析（ECLIA）法檢測血清CA19-9、癌胚抗原（CEA），其參考范圍分別為 0～37.0 kU/L、0～5.0 μg/L。

1.2.6 病理檢查 胰腺癌組患者于入院1周內進行病理學檢查，取其手術活檢組織，沖水24 h后經常規石蠟包埋；玻片經多聚賴氨酸處理后5 μm連續切片；行常規蘇木素-伊紅法（HE）染色；病理結果均由專職病理醫生于光學顯微鏡下閱片。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料的比較采用χ2檢驗。將單因素分析差異有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析。相關性分析采用Pearson相關分析。繪制各指標鑒別AIP和胰腺癌的ROC曲線，分析其鑒別診斷價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況 AIP組：根據病理檢查結果將AIP分為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎（AIP-Ⅰ型）和特發性導管中心性胰腺炎（AIP-Ⅱ型），AIP-Ⅰ型26例、AIP-Ⅱ型2例。CT典型表現主要有：（1）胰腺彌漫/分段/局部腫大；（2）胰管彌漫性或局灶性狹窄；（3）無相鄰器官的浸潤，無遠處轉移。根據CT表現可將AIP分為彌漫型、局限型和混合型，其中彌漫型9例、局限型4例、混合型15例。ERCP典型表現主要有：（1）胰管狹窄發生在膽總管近端，狹窄長度＞3.5 cm，緊隨狹窄后無胰管擴張，胰管直徑＜5.0 mm；（2）膽總管胰腺段狹窄；（3）主胰管側支消失；（4）伴有十二指腸乳頭肥大。

胰腺癌組病理分型：導管腺癌47例、腺泡細胞癌2例、小細胞癌1例；分期：Ⅰ期15例、Ⅱ期16例、Ⅲ期10例、Ⅳ期9例。病理檢查結果見圖1，高倍鏡下腺管清晰可見，呈不規則排序。CT典型表現主要有：胰腺病灶浸潤相鄰器官或伴有遠處轉移。ERCP典型表現主要有：（1）胰管可見狹窄，但狹窄長度＜3.5 cm，緊隨狹窄后可見胰管擴張，直徑＞5.2 mm；（2）膽總管胰腺段無狹窄；（3）無十二指腸乳頭肥大。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of the baseline data of the two groups

表2 兩組患者血常規指標及血清學指標比較Table 2 Comparison of the routine blood indicators and serological indicators of the two groups

2.2 兩組基線資料比較 兩組患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腹痛、體質量減輕發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；AIP組梗阻性黃疸發生率高于胰腺癌組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 兩組血常規指標及血清學指標比較 AIP組Hb、血清CA19-9、血清CEA低于胰腺癌組，EO及血清淀粉酶、脂肪酶、Ig、IgG、IgG4高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組WBC比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 多因素Logistic回歸分析 以是否患胰腺癌為因變量（賦值：患胰腺癌=0，不患胰腺癌=1），以Hb、EO，血清淀粉酶、脂肪酶、Ig、IgG、IgG4、CA19-9、CEA（賦值：實測值）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析〔采用向后逐步法（似然比），引入水平為0.05，剔除水平為0.10〕。結果顯示，Hb、EO、血清IgG4、血清CA19-9是胰腺癌發病的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 胰腺癌發病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for pancreatic cancer

2.5 相關性分析 Hb、EO、血清CA19-9與血清IgG4呈正相關（P＜0.05，見表4）。

表4 Hb、EO、血清CA19-9與血清IgG4的相關性分析Table 4 Correlation analysis of Hb，EO，CA19-9 with IgG4 levels

2.6 Hb、EO、 血 清 IgG4、 血 清 CA19-9及 血 清CA19-9聯合血清IgG4鑒別AIP與胰腺癌的ROC曲線分析 Hb、EO、血清IgG4、血清CA19-9及血清CA19-9聯合血清IgG4鑒別AIP與胰腺癌的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.701、0.661、0.764、0.803、0.872；Hb的最佳診斷界值為121.6 g/L，其靈敏度為0.68，特異度為0.73；EO的最佳診斷界值、靈敏度、特異度分別為0.048、0.72、0.61；血清IgG4的最佳診斷界值為0.59 g/L，靈敏度、特異度為0.75、0.78；血清CA19-9的最佳診斷界值為214.0 kU/L，靈敏度為0.83，特異度為0.77；血清CA19-9聯合血清IgG4鑒別AIP與胰腺癌的靈敏度、特異度為0.82、0.93（見圖2）。

圖2 Hb、EO、血清IgG4、血清CA19-9及血清CA19-9聯合血清IgG4鑒別AIP與胰腺癌的ROC曲線Figure 2 ROC curves of Hb，EO，IgG4，CA19-9 and CA19-9 combined with IgG4 in the identification of AIP and pancreatic cancer

3 討論

AIP是一種由自身免疫引起的慢性胰腺炎，臨床少見，臨床醫師和影像醫師對其認識不夠，又由于其在臨床表現、影像學表現方面與胰腺癌類似，導致其在臨床上易誤診為胰腺癌而采取不必要的手術治療［7-8］。FELIX等［9］研究顯示擬診斷為胰腺癌而行胰十二指腸手術切除的患者中，2.6%的患者最終病理檢查證實為AIP。此外，AIP與胰腺癌在流行病學上具有類似的特點，如均好發于老年男性，均與長期吸煙和長期飲酒有關等；AIP主要表現為腹痛、梗阻性黃疸和體質量減輕，胰腺癌主要表現為腹痛和體質量減輕，兩者在臨床表現上類似［10］。本研究亦顯示，與胰腺癌組相比，AIP組梗阻性黃疸發生率高。

血清CA19-9是胰腺癌和結直腸癌的標志物，85%～95%的胰腺癌患者血清CA19-9為陽性，胰腺炎、黃疸等良性疾病患者血清CA19-9也可為陽性，但其水平多低于120 kU/L［11］，臨床提示其在鑒別AIP和胰腺癌上具有潛在應用價值；MACINGA等［12］研究表明胰腺癌患者血清CEA陽性率可達75.32%，而AIP患者血清CEA往往處于參考范圍，因此血清CEA在鑒別AIP和胰腺癌上亦具有一定的價值；急性胰腺炎時血清淀粉酶和脂肪酶常明顯升高，為急性胰腺炎診斷的重要參考指標之一，AIP患者血清淀粉酶和脂肪酶水平常輕度升高，而胰腺癌患者大多處于參考范圍。同時，何銘等［13］研究表明AIP患者EO顯著高于胰腺癌患者，Hb顯著低于胰腺癌患者，兩者鑒別AIP和胰腺癌均有較高準確性。

本研究選取血常規指標Hb、WBC、EO以及血清學指標血清淀粉酶、脂肪酶、Ig、IgG、IgG4、CA19-9、CEA進行研究，分別對其進行單因素分析，結果顯示AIP組Hb、EO、血清CA19-9、血清CEA均低于胰腺癌組，血清淀粉酶、脂肪酶、Ig、IgG、IgG4明顯高于胰腺癌組，而兩組WBC比較無明顯差異。將單因素分析有統計學差異的指標進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示Hb、EO、血清IgG4及血清CA19-9是研究人群患胰腺癌的影響因素，提示上述指標可作為鑒別AIP和胰腺癌的診斷指標。

將Hb、EO、血清CA19-9與血清IgG4進行相關性分析，不僅可判斷新指標Hb、EO、血清CA19-9與傳統指標血清IgG4是否存在一定的關聯，還可在一定限度上提示Hb、EO、血清CA19-9是否具有鑒別診斷價值。本研究結果顯示Hb、EO及血清CA19-9均與血清IgG4呈正相關，提示Hb、EO及血清CA19-9也可用于鑒別AIP和胰腺癌。繪制Hb、EO、血清IgG4及血清CA19-9鑒別AIP和胰腺癌的ROC曲線，結果顯示血清CA19-9聯合血清IgG4的AUC優于單一指標，可考慮作為鑒別AIP和胰腺癌的輔助指標。另外也提示同時檢測血清CA19-9和血清IgG4將進一步有利于AIP與胰腺癌的鑒別。

本研究尚存在不足，樣本量較小，納入可能鑒別診斷的指標較少，未進行多個指標間交叉聯合鑒別診斷。在后續研究中，將進一步增加樣本量，盡可能納入更多診斷指標，將更多的指標進行聯合診斷，進一步驗證本研究的結論。

綜上所述，血清CA19-9鑒別AIP和胰腺癌的價值優于常規血清學指標IgG4，Hb、EO也具有一定的鑒別診斷價值，同時檢測血清CA19-9和血清IgG4將進一步有利于AIP與胰腺癌的鑒別。

作者貢獻：郝一對文章進行文章構思、設計，同時收集、整理數據；張煦進行統計學處理、結果分析；李紅超進行研究的實施與可行性分析，修訂英文摘要；郝一、項炬撰寫、修訂論文，負責文章整體。

本文無利益沖突。