腎病水平蛋白尿的急性鏈球菌感染后腎小球腎炎患兒臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

李志娟，包瑛，黃惠梅，唐筠，張敏

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎（APSGN）為兒童常見的腎小球疾病，多見于兒童及青少年，據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)展中國家2005年兒童APSGN的發(fā)病率為2.43/萬［1］。此病多于起病前有前驅(qū)感染史，以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，多有輕度至中度蛋白尿，約20%的患兒合并腎病水平蛋白尿［2］。杜悅等［3］報(bào)道，APSGN患兒出現(xiàn)腎病水平蛋白尿的比例有升高趨勢(shì)，國外報(bào)道顯示，有44%的APSGN患兒合并大量蛋白尿［4］。雖然APSGN患兒多數(shù)預(yù)后較好，但在急性期伴有大量蛋白尿且持續(xù)時(shí)間長時(shí)提示預(yù)后不良［5］。WHITE等［5］對(duì)APSGN患兒進(jìn)行13年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)有13%、21%的患兒合并蛋白尿、鏡下血尿，認(rèn)為兒童時(shí)期患APSGN是其成年時(shí)期患慢性腎臟病的高危因素。本研究總結(jié)西安市兒童醫(yī)院收治的腎病水平蛋白尿的APSGN患兒的臨床資料，并與非腎病水平蛋白尿的APSGN患兒進(jìn)行比較，以了解腎病水平蛋白尿的APSGN患兒臨床及預(yù)后特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月—2017年1月于西安市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科住院且確診為APSGN、腎病水平蛋白尿、并行腎穿刺活組織檢查的21例患兒為研究對(duì)象（腎病水平蛋白尿組），符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的關(guān)于APSGN的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且24 h尿蛋白定量＞50 mg/kg。選取同期在本院診斷為APSGN，尿蛋白陽性但未達(dá)腎病水平蛋白尿的80例患兒作為非腎病水平蛋白尿組。

急性腎損傷（AKI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)阿姆斯特丹會(huì)議［7］，以48 h血肌酐上升≥26.5 μmol/L或原血肌酐值增長≥50%和 /或尿量 ＜0.5 ml·kg-1·d-1達(dá) 6 h。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 腎臟病理檢查 腎病水平蛋白尿組患兒因持續(xù)腎病水平蛋白尿或AKI或肉眼血尿＞2周而行腎穿刺活組織檢查術(shù)，腎臟病理均行光鏡、電鏡、免疫熒光檢查，且光鏡腎小球數(shù)目均＞10個(gè)。

1.2.2 臨床資料 回顧性分析兩組患兒的臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、病程、臨床表現(xiàn)（肉眼血尿、水腫、少尿、高血壓）及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（尿紅細(xì)胞、清蛋白、抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)及是否發(fā)生AKI）。

1.2.3 治療情況 兩組患兒均給予抗感染及降血壓、減輕水腫等對(duì)癥處理，其中腎病水平蛋白尿組部分患兒根據(jù)病情給予激素治療，包括甲潑尼龍沖擊治療15～30 mg·kg-1·d-1，連用3 d，或口服潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1，根據(jù)尿蛋白轉(zhuǎn)陰情況逐漸減量，口服2～3個(gè)月逐漸減停。

1.2.4 預(yù)后情況 自患兒出院后行電話或門診隨訪，每1～2周隨訪1次。以2017-04-30為隨訪終點(diǎn)。預(yù)后指標(biāo)包括肉眼血尿消失時(shí)間、水腫消退時(shí)間、血壓恢復(fù)時(shí)間、尿紅細(xì)胞轉(zhuǎn)陰時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、補(bǔ)體恢復(fù)時(shí)間及目前的病情，以臨床癥狀消失、尿常規(guī)正常為臨床治愈。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎病水平蛋白尿組腎臟病理檢查結(jié)果 腎病水平蛋白尿組患兒行腎穿刺活組織檢查前的病程為3～38 d，平均病程（16.8±9.4） d。光鏡檢查結(jié)果：均為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，9例（42.9%）患兒有新月體形成，但均為少量新月體，新月體比例1/29～2/22。電鏡檢查結(jié)果：21例患兒均見上皮下“駝峰”樣電子致密物沉積，系膜區(qū)、內(nèi)皮下均有少量電子致密物沉積，其中1例患兒內(nèi)皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積較多，且上皮下、基膜內(nèi)亦可見少量沉積。21例患兒均有足突細(xì)胞節(jié)段性融合，但非廣泛融合，且均未見明顯絨毛化。免疫熒光檢查結(jié)果：僅C3沉積（≥++）而無IgG沉積者9例（42.9%），21例患兒中僅2例患兒伴明顯的IgG沉積（≥++），14例患兒伴有IgM沉積（+～++），20例患兒免疫復(fù)合物沉積均為粗顆粒狀沉積于毛細(xì)血管壁，1例患兒伴有系膜區(qū)沉積。

2.2 兩組臨床資料比較 腎病水平蛋白尿組與非腎病水平蛋白尿組的性別、發(fā)病年齡、病程、水腫發(fā)生率、少尿發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、尿紅細(xì)胞陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腎病水平蛋白尿組肉眼血尿發(fā)生率、AKI發(fā)生率高于非腎病水平蛋白尿組，清蛋白水平、抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)陽性率低于非腎病水平蛋白尿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 治療情況 腎病水平蛋白尿組21例患兒中6例給予激素治療，其中1例因肉眼血尿持續(xù)40余天且伴AKI，給予甲潑尼龍沖擊治療，1例行血液透析治療。非腎病水平蛋白尿組患兒均未使用激素，僅給予抗感染及對(duì)癥治療。治療后兩組患兒均水腫消退、肉眼血尿消失、血壓正常、蛋白尿轉(zhuǎn)陰、補(bǔ)體恢復(fù)正常，僅少數(shù)患兒遺留尿紅細(xì)胞陽性。

2.4 預(yù)后情況 腎病水平蛋白尿組患兒隨訪3個(gè)月～4年3個(gè)月，肉眼血尿消失時(shí)間1～45 d，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間10～120 d；21例患兒中19例臨床治愈，其余2例均為尿紅細(xì)胞陽性，其中1例隨訪2年4個(gè)月時(shí)尿紅細(xì)胞仍陽性。

腎病水平蛋白尿組與非腎病水平蛋白尿組血壓恢復(fù)時(shí)間、尿紅細(xì)胞轉(zhuǎn)陰時(shí)間、臨床治愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腎病水平蛋白尿組肉眼血尿消失時(shí)間、水腫消退時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間及補(bǔ)體恢復(fù)時(shí)間長于非腎病水平蛋白尿組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data in the two groups

表2 兩組患兒預(yù)后指標(biāo)比較Table 2 Comparison of prognostic indicators in the two groups

3 討論

3.1 腎臟病理 APSGN患兒的腎臟病變以毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎最為常見［8-10］，本研究腎病水平蛋白尿組患兒光鏡結(jié)果均為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎。APSGN患兒急性期腎臟病理典型的免疫熒光表現(xiàn)為IgG及C3沉積于毛細(xì)血管袢和系膜區(qū)，但MAO等［11］報(bào)道，30%的APSGN患者為疾病早期，腎活組織檢查僅見C3沉積。本研究腎病水平蛋白尿組患兒中僅2例伴明顯的IgG沉積（≥++），9例（42.9%）僅C3沉積（≥++）而無IgG沉積，其確切機(jī)制目前尚未明確，有學(xué)者認(rèn)為這可能與不同的補(bǔ)體活化機(jī)制有關(guān)［12-13］，APSGN患兒的血清中可產(chǎn)生C3沉積腎炎因子，C3轉(zhuǎn)換酶的IgG抗體過度活化補(bǔ)體從而導(dǎo)致腎損傷，其腎臟病理的免疫熒光檢查可出現(xiàn)僅有C3沉積而無IgG沉積［14］。APSGN腎功能的嚴(yán)重程度與新月體的形成成正比，而新月體的比例與腎臟預(yù)后相關(guān)，本研究腎病水平蛋白尿組患兒中42.9%合并新月體形成，但均為少量新月體，新月體比例均＜10.0%。腎病水平蛋白尿組患兒腎穿刺活組織檢查電鏡結(jié)果雖均有足突細(xì)胞節(jié)段性融合，但未見廣泛性融合及明顯絨毛化病例，由此提示，腎臟病理可提高臨床醫(yī)生對(duì)兒童APSGN的認(rèn)識(shí)。

3.2 臨床資料 APSGN是一種由鏈球菌感染后形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜，同時(shí)伴有補(bǔ)體活化，引起腎小球毛細(xì)血管炎性病變的疾病，其以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，部分患兒可出現(xiàn)大量蛋白尿，甚至出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)。APSGN男性較女性多見，男女比例約為2∶1［8］，本研究腎病水平蛋白尿組患兒男女比例為4∶3，亦以男性多見，這種發(fā)病率的差異提示男女有不同的易感性。腎病水平蛋白尿組較非腎病水平蛋白尿患兒清蛋白更低，考慮與大量蛋白尿有關(guān)。目前國內(nèi)常采用抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)作為檢測(cè)鏈球菌感染的主要試驗(yàn)，其靈敏度高于有明確的感染病史（靈敏度75.7%）及鏈球菌培養(yǎng)陽性（靈敏度24.3%）［9］。本研究腎病水平蛋白尿組患兒抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)陽性率為76.2%，低于非腎病水平蛋白尿組患兒，考慮部分患兒可能就診前已經(jīng)過抗感染治療，可出現(xiàn)抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)假陰性，同時(shí)，部分A族12型菌株的感染可不產(chǎn)生溶血素，不產(chǎn)生抗體，故伴有腎病水平蛋白尿可疑APSGN時(shí)，抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)陰性不能否定APSGN，應(yīng)綜合臨床及其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析，必要時(shí)行腎穿刺活組織檢查明確。

3.3 治療及預(yù)后 APSGN的治療主要是臥床休息、清除感染灶、利尿、降血壓等對(duì)癥治療，對(duì)于激素的使用目前仍存在爭議，部分學(xué)者不建議使用糖皮質(zhì)激素［15］，但也有學(xué)者認(rèn)為部分急性腎小球腎炎患者腎小球可發(fā)生級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)，故使用激素及細(xì)胞毒性藥物可能有效［16］。AHN等［17］認(rèn)為對(duì)有腎病綜合征表現(xiàn)或腎病水平蛋白尿的APSGN患兒給予激素治療有效。SUYAMA等［18］也報(bào)道1例APSGN有AKI及腎病綜合征表現(xiàn)，腎臟病理檢查提示免疫復(fù)合物呈花環(huán)狀沉積，給予甲潑尼龍沖擊治療，并予潑尼松口服治療，治療3個(gè)月后尿蛋白陰性，復(fù)查腎臟病理免疫復(fù)合物和新月體均消失。腎病水平蛋白尿組患兒有6例經(jīng)基礎(chǔ)治療，仍有持續(xù)大量蛋白尿，其均對(duì)激素敏感，經(jīng)激素治療后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，故對(duì)于經(jīng)基礎(chǔ)治療后仍有大量蛋白尿的患兒可短期內(nèi)給予激素治療，但腎病水平蛋白尿的APSGN患兒應(yīng)用激素治療獲益情況，仍需大樣本多中心的研究進(jìn)一步探討。大多數(shù)APSGN經(jīng)積極治療，預(yù)后良好，96%的患兒可完全恢復(fù)，＜10%的患兒合并持續(xù)性鏡下血尿、蛋白尿，很少引起終末期腎病［19］。但國外也有報(bào)道，對(duì)APSGN患兒的長期隨訪顯示，尿檢異常、腎功能不全及高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［20］。本研究腎病水平蛋白尿組21例患兒臨床治愈率為90.5%，隨訪最長時(shí)間為4年3個(gè)月，僅2例患兒殘留鏡下血尿，其余均尿檢正常，與非腎病水平蛋白尿組APSGN患兒相比，AKI發(fā)生率更高，但僅1例行血液透析治療，提示腎病水平蛋白尿患兒雖AKI發(fā)生率高，但發(fā)生嚴(yán)重腎損傷者較少。腎病水平蛋白尿組患兒肉眼血尿消失時(shí)間、水腫消退時(shí)間及尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間較非腎病水平蛋白尿組患兒長，但兩組臨床治愈率間無明顯差異，且無終末期腎病病例，提示腎病水平蛋白尿組患兒短期預(yù)后良好，需待進(jìn)一步隨訪長期預(yù)后。

綜上，腎病水平蛋白尿APSGN患兒AKI發(fā)生率更高，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長，但預(yù)后良好，僅少數(shù)殘留鏡下血尿，關(guān)于激素的使用有待前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)，而伴大量蛋白尿APSGN患兒的長期預(yù)后有待進(jìn)一步隨訪。本研究的局限在于未分析APSGN前驅(qū)感染源的種類，需進(jìn)一步完善，本研究屬于單中心、小樣本的回顧性分析，且隨訪時(shí)間較短，數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在一定偏倚，需相關(guān)同類研究進(jìn)一步補(bǔ)充完善。

作者貢獻(xiàn)：李志娟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；李志娟、包瑛進(jìn)行論文的修訂、英文的修訂；包瑛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李志娟、黃惠梅、唐筠、張敏進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；張敏進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

本文無利益沖突。