住院患者華法林與其他藥物聯用對抗凝作用的影響研究

蔡麗秋，楊麗雄

華法林是一個非常重要也非常特殊的口服抗凝藥，盡管不斷有新型抗凝藥物上市，但對于瓣膜性心臟病患者至今尚無其他藥物可以替代華法林。華法林治療窗窄，個體差異大，再加上藥物、食物、患者原有疾病等諸多因素的影響，對于需要長期服用華法林的患者，必須頻繁監測國際化標準比值（INR），并及時調整服藥劑量。一般每日固定一個時間服藥，倘若漏服，4 h內可以補服1次，超過4 h則無需再服用，隔天正常服用即可。INR過高易引起出血，過低易引起栓塞，因此按要求監測INR是保障患者安全有效抗凝治療的重要措施。本文通過收集某院2014年1月—2016年12月服用華法林的住院患者病歷，統計分析合并用藥與病理因素等對華法林抗凝療效的影響，為華法林合理用藥與用藥監護等提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料收集 通過醫院HIS系統，搜索2014年1月—2016年12月使用華法林的住院患者病歷號，再通過病歷號查閱患者的電子病歷信息，收集患者的性別、年齡、住院天數、臨床診斷、住院科室、合并用藥情況及INR變化。

1.2 研究方法 以華法林的藥品說明書和《華法林抗凝治療的中國專家共識》［1］為參考依據，總結出可能與華法林存在藥物相互作用的藥品，分析可能由于藥物相互作用導致出血的不良反應發生情況，重點監測平均每日INR增加＞0.50的患者及INR＞3.00的患者。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示；計數資料以相對數表示。

2 結果

2.1 一般情況 2014年1月—2016年12月共有48例住院患者使用了華法林（2.5 mg/片，齊魯制藥有限公司），其中男25例，女23例；年齡30～89歲，平均年齡（61.5±17.5）歲；住院天數（12.3±3.8）d；臨床診斷：心房顫動引起的血栓栓塞預防31例（占64.6%）、肺栓塞預防及治療11例（占22.9%）、人工瓣膜置換術后血栓預防3例（占6.3%）及靜脈血栓栓塞性疾病一、二級預防3例（占6.3%）；住院科室：內科23例（占47.9%），肺科15例（占31.3%），感染科6例（占12.5%），其他科4例（占8.3%）。

2.2 合并用藥情況 48例使用華法林的患者大多合并其他疾病，所以必須聯合使用其他藥物進行治療，而華法林是一個比較特殊的藥品，許多藥物均可與之發生相互作用，從而使INR偏高或者偏低。本文依據華法林的藥品說明書和《華法林抗凝治療的中國專家共識》［1］總結了這48例患者的合并用藥情況：（1）可能增強華法林作用的藥物有：左氧氟沙星（12例次）、阿司匹林腸溶片（10例次）、阿托伐他汀鈣片（7例次）、地高辛片（6例次）、辛伐他汀片（5例次）、莫西沙星（5例次）、氯吡咯雷片（4例次）、低分子量肝素鈉（4例次）、阿卡波糖片（4例次）、胺碘酮（2例次）、阿莫西林克拉維酸鉀片（2例次）、甲硝唑片（2例次）、塞來昔布片（2例次）、埃索美拉唑腸溶片（2例次）、氟康唑膠囊（1例次）；（2）可能減弱華法林作用的藥物有：氫氯噻嗪片（12例次）、螺內酯片（11例次）、利福平（3例次）、碳酸氫鈉等（1例次）。這19種藥物共使用95例次。

48例患者中未與上述19種藥物合并用藥的有7例，存在1種合并用藥的有10例，存在2種合并用藥的有8例，存在3種合并用藥的有11例，存在4種及以上合并用藥的有12例。

2.3 INR監測情況 根據《華法林抗凝治療的中國專家共識》［1］，華法林INR目標范圍為2.00～3.00。但是，對于中國人而言，目前臨床上主張人工瓣膜置換術后INR目標范圍以1.80～2.20為最佳［2］。住院患者服用華法林2～3 d后開始每日或隔日監測INR，直到INR達到目標范圍并維持2 d。此后，根據INR結果的穩定性，數日至1周監測1次，根據情況可延長，出院后可每4周監測1次［1］。本文48例使用華法林的住院患者中，有43例進行了INR監測，INR平均監測次數為（3.2±1.4）次，具體監測情況見表1。

表1 INR監測情況（n=48）Table 1 Results of the monitoring of INR

2.4 聯合用藥前后INR變化分析 48例使用華法林的住院患者中，有10例患者平均每日INR增加＞0.50，其中有4例患者出現便隱血、1例患者出現血尿、1例患者出現胃腸道出血。10例患者的聯合用藥情況為：阿司匹林腸溶片（4例次）、阿托伐他汀鈣片（3例次）、阿卡波糖片（2例次）、甲硝唑片（1例次）、胺碘酮（1例次）、氟康唑膠囊（1例次）、左氧氟沙星氯化鈉注射液（1例次）、莫西沙星氯化鈉注射液（1例次）。聯用這些藥物時出現的臨床表現和INR變化詳見表2。

表2 10例患者的一般情況及INR變化分析Table 2 Analysis of the medication and changes in INR for 10 inpatients

3 討論

本研究結果顯示，48例使用華法林的住院患者大多數為中老年人，因此患有多種疾病的可能性增大，聯合用藥的機會增加，更應該加強INR的監測。由表1可看出，48例住院患者中，有5例沒有進行INR監測，其中4例是由于沒有聯合用藥且住院前已在門診監測過，另外1例住院天數較短，病歷沒有注明原因。由表2可看出，由于聯合用藥顯著升高INR的有10例（平均每日INR增加＞0.50），其中導致出血的患者有6例，涉及的藥物總共8種。現就華法林聯合這8種藥物引起INR異常升高的原因與機制進行分析。

3.1 抗菌藥物

3.1.1 甲硝唑 華法林是由S-華法林和R-華法林組成的外消旋混合物，S-華法林的抗凝作用遠高于R-華法林，且兩者體內代謝過程差異也較大。S-華法林主要經細胞色素CYP2C9代謝，而R-華法林主要經CYP1A2和CYP3A4代謝。華法林通過抑制維生素K的還原，進而抑制維生素K依賴性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，達到抗凝作用［3］。當華法林與甲硝唑聯合應用時，由于甲硝唑是肝微粒體酶抑制劑，可抑制S-華法林異構體的代謝，從而使INR顯著升高，容易導致出血。本調查中有2例聯合使用甲硝唑，其中1例服用甲硝唑第3天 INR從1.85升高到2.92（第1天和第3天上午監測）；另1例由于提前降低華法林的劑量，未導致INR異常升高。有研究表明，在使用甲硝唑前，提前降低30%～35%的華法林劑量可避免INR顯著升高［3］。

3.1.2 氟康唑 氟康唑是CYP2C9的強效抑制劑，同時是CYP3A4的中效抑制劑，與華法林合用，可抑制S-華法林和R-華法林的代謝，使凝血酶原時間（PT）顯著延長［4］。《華法林抗凝治療的中國專家共識》［1］將氟康唑對華法林抗凝作用的影響定義為可能高度增強抗凝作用。本文調查的病例中有2例聯合使用氟康唑，其中有1例還聯合使用阿司匹林，因此導致4 d內INR從1.96升高到5.03，出現便隱血。所以，當華法林與氟康唑聯合使用，特別是還聯合使用其他抗血小板藥物時，應密切監測INR，以防出血發生。

3.1.3 左氧氟沙星、莫西沙星 喹諾酮類抗菌藥物（比如左氧氟沙星、莫西沙星等）也可能增強華法林的抗凝作用，其機制主要為：（1）喹諾酮類藥物抑制華法林的代謝；（2）喹諾酮類藥物使腸道菌群紊亂，抑制維生素K合成［3］。

3.2 作用于心、腦血管的藥物

3.2.1 阿托伐他汀鈣 阿托伐他汀鈣經肝臟CYP3A4酶代謝［5］，因此可與R-華法林發生相互作用，使其代謝減少，血藥濃度增高。由于使用華法林的患者通常年齡較大，同時患有多種疾病，而阿托伐他汀鈣的臨床適應證又較廣，除了調血脂外，還可以抗感染、抗氧化、改善內皮功能、抗血栓形成等，所以兩者聯合使用的機會較大。本文患者中有7例聯合使用阿托伐他汀鈣，其中有3例 INR顯著升高，出現不同程度的出血，所以在聯合用藥初期就應加強INR的監測。

3.2.2 阿司匹林 阿司匹林的應用范圍很廣，除了解熱、鎮痛、抗感染外，還有抗血小板活性，可用于預防心、腦血管疾病的發作及人工心臟瓣膜術或其他術后的血栓形成［5］。阿司匹林的主要不良反應為胃腸道潰瘍合并出血，特別是老年患者更易發生。而老年患者使用華法林抗凝也更容易出血，已有報道，65歲以上老年患者口服華法林抗凝，出血發生率為14.3%［6］。本文患者中有10例聯合使用阿司匹林，有4例出現INR異常升高，其中3例有出血現象。因此，對于長期應用華法林和阿司匹林抗凝治療的老年患者，應預防性給予質子泵抑制劑或胃黏膜保護劑，并密切監測INR，防止出血的發生。

3.2.3 胺碘酮 胺碘酮為鉀通道阻滯劑，是心房顫動患者經常使用的藥物。當胺碘酮與華法林合用時，由于其可抑制CYP2C9的活性，使S-華法林轉化為主要代謝產物S-7-羥基華法林的過程受抑制，導致S-華法林血藥濃度升高，華法林抗凝作用增強。此外，胺碘酮還可通過非選擇性途徑降低S-華法林和R-華法林清除率，使兩種華法林血藥濃度增加，導致凝血酶原時間（PT）顯著延長［7］。本文患者中有2例聯合使用胺碘酮，其中有1例出現血尿。因此，當兩者聯合應用時應當減少華法林的劑量才能使INR處于治療時間窗內，避免出血的發生。

3.3 口服降血糖藥 阿卡波糖為臨床常用的口服降糖藥，其有可能通過增加華法林的吸收而增強其抗凝作用［8］。由于糖尿病患者是需要長期規律服用降糖藥物的，所以當選擇口服降血糖藥時，必須慎重考慮其對華法林吸收的影響，警惕出血等不良反應的發生。

華法林是一個非常古老的抗凝藥，在使用上也有諸多局限性，但并不能被其他新型抗凝藥完全替代。比如華法林過量引起的出血，可用維生素K1或凝血酶原復合物對抗，而其他靶向口服抗凝藥（達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）至今沒有特效解毒劑可以逆轉其抗凝作用［9］。由于本品起效緩慢，如需快速抗凝，可肝素與華法林同時使用，肝素連續使用5～7 d直至INR在目標范圍2 d以上時可停用肝素［10］。為了保證患者的安全，最關鍵的是要做好患者的思想工作，增強患者用藥的依從性，定時監測INR。盡可能讓INR處于治療時間窗內，這是減少患者出現不良反應的關鍵所在。

本文分析合并用藥與病理因素等對華法林抗凝作用的影響，為華法林合理用藥與用藥監護等提供參考依據。華法林是一個比較特殊的抗凝藥品，可能增強華法林作用的藥物有左氧氟沙星、阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片等，可能減弱華法林作用的藥物有氫氯噻嗪片、螺內酯片等，雖然回顧性分析可以收集到INR的變化，但由于影響華法林的因素較多，比如飲食及生活習慣的影響并沒有考慮在內，這是本文最大的不足之處。所以如果臨床藥師、公共營養師能夠參與長期服用華法林患者的治療與干預，或許可以為患者提供更到位的藥學服務。

作者貢獻：蔡麗秋進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文，進行論文的修訂；蔡麗秋、楊麗雄進行英文的修訂；楊麗雄進行文章的質量控制和審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。