八珍湯加減聯(lián)合rhGM-CSF治療非小細胞肺癌化療所致骨髓抑制效果及對中性粒細胞增殖的影響

王理槐,彭昭文,孫銀輝

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410007)

肺癌是臨床常見惡性腫瘤，該病與遺傳、吸煙、職業(yè)致癌因子及飲食等均具有密切關(guān)聯(lián)。肺癌分為非小細胞肺癌及小細胞肺癌，且以非小細胞肺癌多見。部分非小細胞肺癌患者明確診斷時已處于疾病晚期，手術(shù)及姑息性治療療效較差，生存期限短，化療為重要治療方式之一，但化療過程中可因化療藥物抑制或直接損傷患者骨髓微環(huán)境或髓系祖細胞，導(dǎo)致骨髓抑制，影響預(yù)后[1]。目前，西醫(yī)化療所致骨髓抑制主要采取糖皮質(zhì)激素、升白細胞藥物、輸血等治療，均可取得一定療效。此外，造血細胞集落刺激因子繁育也為治療化療后骨髓抑制的重要方式之一，可通過作用于粒祖細胞促進其增殖、分化，進而提高骨髓功能，改善骨髓抑制。中醫(yī)雖無骨髓抑制此病名，但根據(jù)患者頭痛、乏力及納差等臨床表現(xiàn)將其歸屬于“血虛”“虛勞”等范疇，認(rèn)為該病由化療藥物毒邪所傷導(dǎo)致臟腑虧虛、陰陽失和所致，且脾腎虧虛最為關(guān)鍵，故臨床治療以扶正補益、滋腎補精為主[2-3]。本研究觀察了八珍湯加減聯(lián)合重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)治療非小細胞肺癌化療所致骨髓抑制效果及對中性粒細胞增殖的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2016年6月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的64例非小細胞肺癌化療所致骨髓抑制患者作為研究對象，均經(jīng)病理組織學(xué)檢查診斷為非小細胞肺癌。患者年齡18～80歲；預(yù)計生存時間>4個月，KPS評分>70分；白細胞計數(shù)<3×109L-1；均自愿簽署知情同意。排除合并嚴(yán)重心臟病、肝腎功能衰竭、其他腫瘤者，病例資料不完全者，對本研究所應(yīng)用藥物過敏者，合并精神類疾病難以配合治療者。本研究已獲得知情同意及醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。將64例患者隨機分為2組：對照組32例，男18例，女14例；年齡43～79(63.5±9.8)歲；體質(zhì)量指數(shù)20.5～26.3(23.6±2.6)kg/m2。觀察組32例，男20例，女12例；年齡46～78(64.9±9.7)歲；體質(zhì)量指數(shù)20.1～26.1(23.5±2.5)kg/m2。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予化療：多西他賽75 mg/m2靜滴，第1天；順鉑75 mg/m2靜滴，第2，3，4，5天，每3周重復(fù)治療1次，連續(xù)化療2個療程。對照組于化療后給予rhGM-CSF(廣州白云山拜迪生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20053083，100 μg/瓶)皮下注射，100 μg/次，2次/d，連續(xù)治療7 d。觀察組于化療前10 d開始給予八珍湯加減治療，基本方組成：當(dāng)歸10 g、白芍10 g、川芎10 g、太子參15 g、熟地黃15 g、茯苓10 g、白術(shù)10 g、補骨脂15 g、女貞子10 g、雞血藤10 g、菟絲子10 g、枸杞子10 g、甘草5 g。若患者乏力、氣短息弱或面白少華、頭暈則加用黃芪30 g、黨參15 g；若出現(xiàn)腰膝酸軟、虛煩失眠、口鼻干燥等癥狀則加用沙參10 g、天冬10 g、百合10 g、玄參10 g；若面色蒼白、少氣懶言及精神萎靡則加用仙靈脾15 g、肉桂6 g、肉蓯蓉15 g，1劑/d，水煎服，連續(xù)服用2個化療療程。

1.3觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分：治療前、治療2個療程后根據(jù)文獻[4]對氣短、神疲、乏力、自汗、懶言證候進行評分。②中性粒細胞增殖情況：分別于治療前、治療2個療程后行血常規(guī)檢查，測定2組中性粒細胞增殖率及中性粒絕對值水平。③臨床療效：于治療2個療程后對2組療效進行評估。顯著改善：治療后臨床證候積分降低≥70%；改善：臨床證候積分值降低≥30%；無效：治療后證候積分值無變化[5]。顯著改善+改善為總有效。④不良反應(yīng)：記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療2個療程后各項中醫(yī)證候評分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后中性粒細胞增殖情況比較 2組治療2個療程后中性粒細胞增殖率、中性粒絕對值水平均明顯高于治療前(P均<0.05),且觀察組明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組臨床療效比較 觀察組治療2個療程后總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

據(jù)WHO調(diào)查研究數(shù)據(jù)表明，自2003年以來，全世界范圍內(nèi)惡性腫瘤患者總數(shù)不斷升高，而中國已成為第二大惡性腫瘤高發(fā)國家，每年約新增220萬例惡性腫瘤患者，其中肺癌占多數(shù)[6]。放療、化療為非小細胞肺癌重要治療手段之一，雖可取得一定療效，但諸如骨髓抑制、肝臟損害、心臟毒性作用等不僅可導(dǎo)致患者不能按時完成化療，還可能成為住院期間死亡的重要原因。臨床研究證實，化療所致骨髓抑制，可引起機體內(nèi)白細胞、血小板降低，導(dǎo)致貧血、出血及免疫功能降低等，已成為化療的最大阻礙之一[7]。正常情況下，機體造血細胞由造血干細胞、造血祖細胞等組成，其可逐步分化為各系細胞，維持血細胞于正常水平。但化療藥物損傷造血干細胞、造血祖細胞等，可致血竇內(nèi)皮、網(wǎng)狀細胞損傷，導(dǎo)致紅細胞、有核細胞等數(shù)量顯著減少，引起貧血、白細胞減少。此外，化療藥物可導(dǎo)致造血干細胞結(jié)構(gòu)變化，發(fā)生諸如膜受體損傷等變化，可引起信息傳導(dǎo)障礙等，最終引起造血干細胞及祖細胞分化障礙或者遲緩，導(dǎo)致骨髓抑制發(fā)生[8]。目前西醫(yī)治療雖可取得一定療效，但部分患者癥狀改善并不明顯。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后中性粒細胞增殖情況比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

中醫(yī)治療骨髓移植已有多年歷史，有醫(yī)家認(rèn)為，化療藥物為熱毒，可損傷機體氣血，導(dǎo)致氣血兩虛，進而出現(xiàn)神疲氣短、面色萎靡、舌淡苔薄等證候[9]。《素問·五行大論》中記載“腎生骨髓……”，認(rèn)為腎乃先天之本，具有藏精作用，而精生于髓，髓則居于骨中，故骨髓移植應(yīng)從腎論治，應(yīng)以扶正補益、益氣活血為主。而《景岳全書》中有云“血者水谷之精……生化于脾……”，認(rèn)為脾臟乃后天之本，為主運化之重要臟器，屬于氣血化生之源，具有滋養(yǎng)先天之精作用；若脾臟失健運之能，則可致化生物質(zhì)不足，引起機體血液虧虛、神疲乏力[10]。八珍湯方中太子參、熟地黃具有補益氣血功效；茯苓、白術(shù)則可發(fā)揮益氣健脾作用；當(dāng)歸、白芍具有滋心養(yǎng)肝、養(yǎng)血和營等功效；川芎活血行氣；女貞子則可滋補腎陰；菟絲子、補骨脂可補助腎陽，與女貞子合用有助于添精生髓；枸杞子滋肝補腎、潤肺。諸藥合用，有補益氣血、添精補髓功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，太子參含有棕櫚酸及多種氨基酸等有效成分，有助于增加機體抵抗力及改善新陳代謝；熟地黃具有補血、止血及抗衰老等作用[11]；女貞子含有的有效成分不僅具有增強機體免疫能力及升高白細胞等作用，在一定劑量范圍內(nèi)還可發(fā)揮植物雌激素調(diào)節(jié)作用及抗腫瘤功能[12]；菟絲子則可促進骨髓間充質(zhì)干細胞增殖，還具有抗炎作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后中醫(yī)證候評分均低于對照組，中性粒細胞增殖率、中性粒絕對值水平和臨床總有效率均高于對照組； 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示八珍湯加減聯(lián)合rhG-CSF治療非小細胞肺癌化療所致骨髓抑制療效較佳，可顯著減輕臨床癥狀體征，促進中性粒細胞增殖，且安全。