欖香烯注射液聯合放療治療晚期原發性非小細胞肺癌近期療效及對血清MMP的影響

褚建華，蔣駿麟，衛江鴿

(江蘇省無錫市第五人民醫院,江蘇 無錫 214000)

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，早期不易發現，致使錯失最佳手術時機。放化療則成為臨床治療晚期肺癌的常用治療手段，但部分患者化療效果不佳，且化療會產生全身毒副反應，影響患者的生存質量；放療可通過明顯的局部治療作用，殺滅腫瘤細胞，且全身毒副作用較小，患者耐受性較好，但放療只對局部病灶有效，不能解決全身轉移的問題，且在抑制肺癌細胞株生長的同時也會對正常組織細胞產生殺傷作用，由此易損傷機體免疫功能，繼而影響總體放療效果[1]。中醫在治療肺癌中積累了豐富的臨床經驗，中醫輔助治療肺癌不但可抑制腫瘤生長及遠處轉移，減少相應毒副反應，而且可改善機體免疫功能，繼而有助于增加放化療敏感性，提高臨床治療效果[2]。欖香烯注射液是一種抗腫瘤中成藥，在惡性腫瘤治療中具有增效減毒的作用。血清基質金屬蛋白酶(MMP)是惡性腫瘤進展的重要指標，可用于評估治療效果。筆者觀察了常規放療聯合欖香烯注射液治療晚期原發性非小細胞肺癌(NSCLC)的近期療效及對血清MMP的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年2月—2016年2月我院收治且符合《中國常見惡性腫瘤診治規范(原發性支氣管肺癌)》[3]中的相關診斷標準的晚期原發性非小細胞肺癌患者216例，均經病理學檢查確診；肺癌TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；預計生存期≥6個月，Karsnofsky評分(KPS)>60分；年齡21～75歲；均不愿意接受化療或化療結束8周以上；可耐受放療；患者均對本研究知情，且簽署知情同意書。本研究經我院倫理委員會批準。排除心肝腎嚴重功能障礙及免疫功能障礙、造血功能障礙者及繼發腦轉移者，孕婦及哺乳期婦女，對放療嚴重過敏者，近1個月內接受影響免疫功能藥物治療者，正在接受其他臨床研究者，肺部病灶不可測量者，小細胞肺癌或合并其他惡性腫瘤者，病情危重而不能耐受放療等放療禁忌證者，不能按療程治療者，因各種原因終止治療者。隨機將入選者分為2組：觀察組108例，其中男58例，女50例；TNM分期Ⅲb期67例，Ⅳ期41例；病理分型鱗癌85例，腺癌23例；左肺55例，右肺53例。對照組108例，其中男55例，女53例；TNM分期Ⅲb期69例，Ⅳ期39例；病理分型鱗癌82例，腺癌26例；左肺57例，右肺51例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組采用6 MV直線加速器對胸部行常規放射治療，先自胸廓入口到肋膈角水平行CT掃描，以勾勒靶區，包括腫瘤靶體積(GTV)、臨床靶區(CTV)和計劃靶區(PTV)，先給予DT 50 Gy進行照射，對殘余病灶縮野加量照射至總劑量60～70 Gy，每日照射2.0 Gy，總治療時間為4周，照射過程中以PTV，兩肺V20≤30%，兩肺V30≤20%，心臟V40<40%～50%，脊髓受照量≤45 Gy作為95%等劑量曲線標準。在放療期間予以糖皮質激素、甘露醇等輔助治療。觀察組在放療基礎上給予欖香烯注射液(大連華立金港藥業有限公司，國藥準字H10960114)0.4～0.6 g溶于生理鹽水500 mL中靜脈滴注，1次/d，3周為1個療程，治療2個療程，療程間休息1周。

1.3觀察指標 ①參照RECIST標準[4]評估2組近期臨床療效。完全緩解(CP)：照射目標病灶均消失，且可維持≥4周；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小30%以上，并可維持≥4周；穩定(SD)：病灶體積縮小50%以下，或增大25%以下；進展(PD)：基線病灶長徑總和增加25%以上，或出現新病灶。CR+PR為近期總有效。②分別于治療前后于清晨空腹抽取肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA法)測定MMP-2和MMP-9水平，采用流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值。③記錄2組治療過程中毒副反應發生情況；隨訪6個月，記錄2組病灶轉移發生情況。

1.4統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料采用例(%)表示，組間比較采用2檢驗；計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組近期療效比較 觀察組近期臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血清MMP-2和MMP-9水平比較 2組治療后血清MMP-2、MMP-9水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后的血清MMP-2、MMP-9水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清MMP-2和MMP-9水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后外周血免疫功能指標比較 2組治療后CD4+水平和CD4+/CD8+值均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著高于對照組(P<0.05)；2組CD8+水平無明顯變化(P均>0.05)。見表3。

2.42組毒副反應及隨訪病灶轉移情況比較 2組均未發生Ⅲ級以上毒副反應，觀察組惡心嘔吐、放射性食管炎、放射性肺炎、白細胞降低發生率均明顯低于對照組(P均<0.05)；隨訪6個月，病灶轉移發生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后外周血外周血T淋巴細胞亞群指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組不良反應發生情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

非小細胞肺癌是肺癌常見類型之一，占肺癌總發生率的80%以上。該類型肺癌對放療中度敏感，因此局部放療則成為治療晚期NSCLC重要療法之一，但在放療抑制癌細胞的同時，也會對周圍正常細胞產生殺傷作用，影響正常機體免疫功能[5-6]。很多長期放療患者在放療后期，因機體免疫功能降低，致使放療毒副作用增多，而無法耐受放療進程，甚至中止放療，而若中止放療后，機體內殘留腫瘤細胞往往會迅速增殖，易導致腫瘤浸潤轉移，最終影響治療效果[7-8]。因此，如何在放療有效殺滅癌細胞的同時提高機體免疫功能，減少正常組織細胞受損，抑制腫瘤浸潤轉移則成為臨床醫師重要研究課題之一。

隨著中醫對惡性腫瘤治療研究的不斷深入，一些抗腫瘤中藥制劑廣泛應用于臨床。其中欖香烯注射液即是一種從中藥莪術中提取有效成分制成的抗腫瘤中成藥。莪術能行氣止痛、消積散結、破血祛瘀，其有效成分主要為β-欖香烯、γ-欖香烯、σ-欖香烯，可抑制腫瘤細胞的DNA、RNA及蛋白質合成，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長[9-10]；還可直接作用于細胞膜，改變和增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發和促進機體對腫瘤細胞的免疫反應[11-12]。本研究結果顯示，觀察組近期療效、治療后CD4+和CD4+/ CD8+均顯著高于對照組，而各種不良反應發生率明顯低于對照組。提示在放療基礎上，輔以欖香烯注射液有助于提高近期療效，并可增強細胞免疫功能，減少放療相關不良反應。

有研究顯示，腫瘤浸潤轉移與基底膜或細胞外基質降解密切相關[13]，而MMP-2和MMP-9是高度保守的內切蛋白酶家族成員，在病理情況下，當MMP-2、MMP-9被激活后，會降解細胞外基質成分，并突破基質屏障，致使腫瘤浸潤轉移[14]。因此，抑制血清MMP-2、MMP-9活性，對防止血管基底膜降解，減少腫瘤血管生成，阻斷腫瘤轉移有重要價值[15]。既往臨床研究顯示，欖香烯注射液治療肺癌腦轉移患者效果較好，且可明顯下調血清MMP-2和MMP-9水平[16-17]。本研究結果也顯示，觀察組治療后血清MMP-2、MMP-9水平均明顯低于治療前和對照組；隨訪6個月后，觀察組病灶轉移發生率明顯低于對照組。證實欖香烯注射液可抑制MMP-2、MMP-9活性，繼而抑制其介導的腫瘤轉移過程，減少病灶轉移的發生。

綜上所述，欖香烯注射液聯合放療治療晚期非小細胞肺癌可增強機體細胞免疫功能，提高近期抗腫瘤的臨床療效，并可減少放療所引起的毒副反應，降低血清MMP-2、MMP-9水平，對抑制病灶轉移有積極的臨床價值，臨床可根據患者具體情況選擇應用。