胸腺法新化療對中晚期NSCLC伴胸腔積液患者免疫功能及生存質量的影響

楊 揚,曹 強,郭建峰

(延安大學附屬醫院,陜西 延安 716000)

非小細胞肺癌(NSCLC)是臨床常見惡性腫瘤之一，具有高病死率、低生存期等特征，其5年生存率僅13%～21%。大量臨床研究證實[1-2]，惡性腫瘤的發生、發展及預后與機體免疫機能關系密切，免疫調節治療對控制腫瘤復發、轉移有重要的臨床價值，提高機體免疫應答對改善腫瘤患者生存質量有舉足輕重的作用。胸腺法新是一種新型免疫調節制劑，有助于提高機體免疫功能。為分析免疫增強劑對改善NSCLC伴胸腔積液者的免疫功能及生存質量的臨床價值，本研究觀察了在化療基礎上輔以胸腺法新治療NSCLC伴胸腔積液患者的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年3月—2016年3月我院收治的156例NSCLC伴胸腔積液患者，均符合《腫瘤學》2版中NSCLC的診斷標準[2]，且經細胞學、病理學檢查確診；年齡35～75歲；預計生存期≥3個月，卡氏(KPS)評分≥70分，美國東部腫瘤協作組制定的簡化活動狀態(ECOG)評分≤2分，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，RECIST存在1個以上可測量的病灶，有可評價療效的腫瘤觀察指標；胸腔積液可見腫瘤細胞；均不能耐受手術或無法手術而行初次化療；經CT或MRI檢查無腦轉移，心電圖、肝腎功能、心肌酶學指標基本正常，近期未接受抗腫瘤治療；患者及家屬均對本研究知情，且簽署知情同意書，可配合本研究治療，無中途退出。本研究并經我院倫理委員會批準。排除標準：心肝腎功能障礙及造血系統功能障礙，有藥物過敏史或對本研究使用藥物過敏者，妊娠及哺乳期婦女，自身免疫性疾病，合并其他惡性腫瘤，臨床資料不全，在本研究期間參與其他臨床研究者，患者或家屬主動退出本研究者。按照隨機平行分組法分為2組：觀察組78例，男40例，女38例；年齡36～75(52.6±2.4)歲；病理類型：腺癌38例，鱗癌31例，低分化癌9例；病理分期：Ⅲ期42例，Ⅳ期36例。對照組78例，男41例，女37例；年齡35～71(51.3±2.5)歲；病理類型：腺癌35例，鱗癌30例，低分化癌13例；病理分期：Ⅲ期46例，Ⅳ期32例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組予以常規GP化療方案治療，吉西他濱注射液1 000 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，于第1，8天給藥；再予以順鉑25 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，于第2—4天給藥，21 d為1個周期，化療療程為3～5個周期。觀察組在此基礎上輔以胸腺法新1.6 mg溶于滅菌注射用水1 mL，經皮下注射，2次/周，連續治療直至化療結束。每個化療周期均需經CT檢查、胸片透視和血常規、肝腎功能檢測，若發生肝功能異常，需予以保肝治療；若病情進展或無法耐受治療則應中止治療。

1.3觀察指標 ①觀察記錄2組近期臨床療效。②于治療前后取患者空腹肘靜脈血3～5 mL，采用Beckman Coulter公司提供的EPICS XL 4 clr流式細胞儀，采用BD公司提供的Human Th1/Th2 cytokine kit Ⅱ試劑盒，檢測外周血T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平。③末次隨訪時間為2017年9月1日，記錄2組從化療開始到死亡或末次隨訪的生存質量的變化。④記錄2組Ⅲ～Ⅳ度毒副反應發生情況。⑤隨訪至患者死亡或末次隨訪時間，記錄2組化療后無進展生存期。

1.4評定標準 ①參照WHO制定的《實體瘤療效評定標準》評定近期療效[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，近期總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%；臨床受益率(DCR)= (CR+PR+ SD)/總例數×100%。②參照KPS評分評估生活質量[6]，其中治療后計分增加≥10分為提高，減少≥10分為減少，增減量<10分為穩定。③參照WHO抗癌藥毒性分級標準評定藥物毒副反應[7]，藥物毒副反應分0～Ⅳ度。

1.5統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析，計數資料采用率(%)表示，組間比較采用2檢驗；計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗；生存期分析采用Kaplan-Meier法，行Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組近期臨床療效比較 2組近期ORR率比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組DCR率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后免疫功能比較 治療后觀察組的CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于治療前與同期對照組(P均<0.05)；對照組治療前后的免疫功能各指標比較無顯著變化(P均>0.05)。見表2。

2.32組治療后生存質量比較 至患者死亡或末次隨訪時，觀察組KPS評分提高率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后外周血免疫指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療后KPS評分變化情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.42組藥物毒副反應發生情況比較 觀察組Ⅲ～Ⅳ度毒副反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組Ⅲ～Ⅳ度藥物毒副反應發生情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.52組中位生存期比較 隨訪至患者死亡或次隨訪時，觀察組的生存期為5.8～25個月，中位生存期為12.5個月,95%CI[7.8，8.1]；對照組的生存期為3.2～14個月，中位生存期為7.8個月，95%CI[7.2，7.6]。觀察組中位生存期顯著長于對照組(P<0.05)。

3 討 論

因NSCLC無臨床特異性癥狀，往往于首次診斷時即已進入晚期，且由于原發灶壓迫、擴散、癌細胞侵襲胸膜等因素影響，NSCLC患者常伴有惡性胸腔積液，隨著胸腔積液的增多，常可引起胸膜、呼吸困難等癥，既往臨床常采用化療、胸水抽吸引流等對癥治療，反復抽吸往往也會增加癌細胞種植轉移、繼發感染等風險，不利于臨床治療，影響患者生存質量[8-10]。

有研究報道，患者機體免疫功能與腫瘤發生、發展及實體瘤臨床療效關系密切，且化療患者免疫功能長期處于較低水平，尤其是伴有惡性胸腔積液者，其機體免疫功能往往更為低下，常導致腫瘤惡化，并影響化療療效[11-13]。因此，臨床常通過免疫刺激、免疫平衡等療法改善患者的自身免疫功能。胸腺法新是一種新型生物細胞免疫調節劑，可特異性調節和增強T細胞在胸腺內增殖、分化、成熟，并可增強B細胞的抗體應答，調節T淋巴細胞亞群CD4+/CD8+比例，從而有助于非特異性地增加NSCLC患者T細胞淋巴因子受體的水平，并可增強NK細胞活性，增加細胞因子分泌及活性，有利于增強淋巴細胞殺傷活性，繼而有助于增強腫瘤的治療效果，并對患者化療后受抑制的免疫功能有一定的恢復作用，從而降低反復抽吸胸水后合并感染，此外，還對保護骨髓、減輕化療藥物導致的藥物毒副反應有重要的積極作用[14-16]。

有研究報道，較高CD4+、CD4+/CD8+水平的T細胞腫瘤內浸潤程度的患者生存期更長[17]。另有研究報道，惡性腫瘤患者輔以免疫制劑治療，有助于減少化療藥物毒性反應發生，并對改善患者生存質量有積極作用[18]。本研究結果顯示，觀察組治療后近期臨床受益率、KPS提高率及CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組，且觀察組Ⅲ～Ⅳ度毒副反應發生率顯著低于對照組；觀察組中位生存期長于對照組。提示在常規化療基礎上輔以胸腺法新治療有助于改善中晚期NSCLC伴胸腔積液患者的免疫抑制狀態，增強患者的機體免疫功能，繼而提高患者的近期臨床療效，并可降低藥物毒副反應發生率，改善生存質量，延長患者的中位生存期。

綜上所述，胸腺法新輔治中晚期NSCLC伴胸腔積液患者可進一步提高近期療效，改善機體免疫功能和患者的生存質量，減少Ⅲ～Ⅳ度毒副反應發生，并對延長患者生存期有積極的臨床價值。